罗红霉素 | 80214-83-1

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 大环内酯类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 罗红霉素
• 中文别名: 罗力得；9-{O-[(2-甲氧基乙氧基)-甲基]肟基}红霉素
• 英文名称: roxithromycin
• 英文别名: Forilin；(3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11S,12R,13S,14R)-6-{[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy}-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-{[(2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimeth yltetrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy}-10-{[(2-methoxyethoxy)methoxy]imino}-3,5,7,9,11,13-hexamethyloxacyclotetradecan-2-one；roxithromicine；roxithromycine；roxyithromycin；Rulide；(3R,4S,5S,6R,7R,9R,10E,11S,12R,13S,14R)-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2R,4R,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-10-(2-methoxyethoxymethoxyimino)-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecan-2-one
• CAS: 80214-83-1
• 化学式: C₄₁H₇₆N₂O₁₅
• 分子量: 837.059
• InChiKey: RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N

物化性质

• 熔点：
  111-118?C
• 比旋光度：
  D25 -77.5 ±2° (c = 0.45 in chloroform)
• 沸点：
  864.7±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.25±0.1 g/cm3(Predicted)
• 闪点：
  >110°(230°F)
• 溶解度：
  氯仿：可溶,10mg/mL
• 碰撞截面：
  282.33 Ų [M+H]+; 285.66 Ų [M+Na]+

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  58
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.95
• 拓扑面积：
  217
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  17

ADMET

代谢

肝脏。 Roxithromycin 只有部分被代谢，超过一半的母体化合物未经改变就被排出。在尿液和粪便中已鉴定出三种代谢物：主要代谢物是去克拉定糖罗西地霉素，少量的N-单脱甲基罗西地霉素和N-双脱甲基罗西地霉素。罗西地霉素及其这三种代谢物在尿液和粪便中的百分比相似。

Hepatic. Roxithromycin is only partially metabolised, more than half the parent compound being excreted unchanged. Three metabolites have been identified in urine and faeces: the major metabolite is descladinose roxithromycin, with N-mono and N-di-demethyl roxithromycin as minor metabolites. The respective percentage of roxithromycin and these three metabolites is similar in urine and faeces.

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：罗红霉素在美国未获得食品药品监督管理局的市场批准，但在其他国家可用。由于母乳中罗红霉素含量较低，预计不会对哺乳婴儿造成不良影响。监测婴儿可能出现的影响胃肠道菌群的情况，如腹泻、念珠菌病（鹅口疮、尿布疹）。未经证实的流行病学证据表明，在母乳喂养的前两周内，母亲使用大环内酯类抗生素可能会增加婴儿肥厚性幽门狭窄的风险，但也有人对此关系表示质疑。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：一项对诊断为婴儿肥厚性幽门狭窄的婴儿队列研究发现，受影响的婴儿在分娩后90天内母亲使用大环内酯类抗生素的可能性是正常婴儿的2.3到3倍。对婴儿进行分层后发现，女性婴儿的比值比为10，男性婴儿为2。所有受影响婴儿的母亲都哺乳了她们的婴儿。大多数大环内酯类药物的处方是红霉素，但19%是罗红霉素。然而，作者没有说明受影响婴儿的母亲使用了哪种大环内酯类药物。 一项在丹麦进行的15年数据回顾性数据库研究发现，在分娩后前13天内使用大环内酯类药物的母亲所生婴儿患婴儿肥厚性幽门狭窄的风险增加了3.5倍，但后期暴露没有发现这种风险。不知道有多少婴儿被母乳喂养，但可能比例很高。也没有报告使用每种大环内酯类药物的妇女比例。 一项比较了母亲使用阿莫西林和服用大环内酯类抗生素的母乳喂养婴儿的研究发现，没有出现幽门狭窄的情况。在母乳中接触大环内酯类药物的婴儿中有67%接触了罗红霉素。在接触大环内酯类药物的婴儿中，12.7%出现了不良反应，这与接触阿莫西林婴儿的发生率相似。反应包括皮疹、腹泻、食欲减退和嗜睡。 两项荟萃分析未能证明母亲在母乳喂养期间使用大环内酯类药物与婴儿肥厚性幽门狭窄之间存在关系。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：在冈比亚进行的一项双盲对照研究中，给鼻咽部携带金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌或B族链球菌的妇女在分娩时单次给予2克阿奇霉素。接受阿奇霉素的妇女的乳汁样本中携带这些微生物的流行率为9.6%，而接受安慰剂的妇女为21.9%。母亲和婴儿在分娩后第6天的鼻咽部携带率也有所降低。

◉ Summary of Use during Lactation:Roxithromycin is not approved for marketing in the United States by the U.S. Food and Drug Administration, but is available in other countries. Because of the low levels of roxithromycin in breastmilk, it would not be expected to cause adverse effects in breastfed infants. Monitor the infant for possible effects on the gastrointestinal flora, such as diarrhea, candidiasis (thrush, diaper rash). Unconfirmed epidemiologic evidence indicates that the risk of infantile hypertrophic pyloric stenosis might be increased by maternal use of macrolide antibiotics during the first two weeks of breastfeeding, but others have questioned this relationship. ◉ Effects in Breastfed Infants:A cohort study of infants diagnosed with infantile hypertrophic pyloric stenosis found that affected infants were 2.3 to 3 times more likely to have a mother taking a macrolide antibiotic during the 90 days after delivery. Stratification of the infants found the odds ratio to be 10 for female infants and 2 for male infants. All of the mothers of affected infants nursed their infants. Most of the macrolide prescriptions were for erythromycin, but 19% were for roxithromycin. However, the authors did not state which macrolide was taken by the mothers of the affected infants. A retrospective database study in Denmark of 15 years of data found a 3.5-fold increased risk of infantile hypertrophic pyloric stenosis in the infants of mothers who took a macrolide during the first 13 days postpartum, but not with later exposure. The proportion of infants who were breastfed was not known, but probably high. The proportion of women who took each macrolide was also not reported. A study comparing the breastfed infants of mothers taking amoxicillin to those taking a macrolide antibiotic found no instances of pyloric stenosis. Sixty-seven percent of the infants exposed to a macrolide in breastmilk were exposed to roxithromycin. Adverse reactions occurred in 12.7% of the infants exposed to macrolides which was similar to the rate in amoxicillin-exposed infants. Reactions included rash, diarrhea, loss of appetite, and somnolence. Two meta-analyses failed to demonstrate a relationship between maternal macrolide use during breastfeeding and infantile hypertrophic pyloric stenosis. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:In a double-blind, controlled study in Gambia, women who were nasopharyngeal carriers of Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae or group B streptococcus were given a single 2 gram dose of azithromycin during labor. Milk samples from women who received azithromycin had 9.6% prevalence of carriage of the organisms compared to 21.9% in women who received placebo. Nasopharyngeal carriage in mothers and infants was also reduced on day 6 postpartum.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

96%，主要是针对酸性α1-糖蛋白

96%, mainly to alpha1-acid glycoproteins

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

非常迅速地被吸收并扩散到大多数组织和吞噬细胞中。

Very rapidly absorbed and diffused into most tissues and phagocytes.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S26
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2941500000
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  KF4990000

制备方法与用途

罗红霉素简介

罗红霉素是最常用的广谱高效消炎药之一，属于广谱抗菌药物。其常见剂型包括罗红霉素胶囊、肠溶片、分散片和干混悬剂等。该药常用于治疗化脓性链球菌引起的咽炎及扁桃体炎，以及其他由敏感细菌引起的各种炎症。

药理作用

罗红霉素是一种半合成的14元环大环内酯类抗生素，其作用机制与红霉素类似但更为强大，对革兰阳性菌的作用较红霉素略差，对嗜肺军团菌的作用较强。体外研究证实，罗红霉素对各种链球菌（包括A、B、C型链球菌和肺炎链球菌）、金黄色葡萄球菌（除MRSA外）、表皮葡萄球菌、嗜肺军团菌、杜克雷嗜血杆菌、沙眼衣原体、肺炎支原体及口腔或阴道厌氧菌的抗菌活性与红霉素几乎相同。卡他布兰汉球菌对罗红霉素高度敏感，对弯曲杆菌、百日咳杆菌、流感嗜血杆菌、结核杆菌和白喉杆菌也有抑制作用。

药代动力学

罗红霉素口服吸收良好，见效快。其生物利用度及血药浓度均高于红霉素。研究表明，单次口服150毫克后，血药峰浓度可达6.6～7.9微克/毫升，而同等条件下红霉素仅为0.2～0.4微克/毫升。

适应症

罗红霉素主要用于治疗呼吸道感染（如肺炎、急性支气管炎和慢性支气管炎的急性感染）、非典型肺炎、泌尿生殖系统感染及皮肤软组织感染。它对革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体和支原体等有良好疗效，且不良反应较少。

注意事项

1. 本品与红霉素存在交叉耐药性。
2. 对本品过敏者禁用。
3. 不宜与麦角胺及二羟基麦角胺合用。

化学性质

罗红霉素为白色结晶性粉末，无臭味苦。易溶于乙醇或丙酮，较易溶于甲醇或乙醚，几乎不溶于水。其旋光度为[α]₂₃D-77.5°±2°（C=0.45，氯仿）。

生产方法

罗红霉素的生产以红霉素为原料，通过与盐酸羟胺在三乙胺和甲醇中反应生成肟，再与甲氧基乙氧基甲基氯在丙酮中反应获得。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  罗红霉素 在 盐酸 、 水 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 12.0h， 以98%的产率得到脱克拉定糖罗红霉素
  参考文献：
  名称：

  [EN] MODULATION OF IMMUNE RESPONSES BY ADMINISTRATION OF ROXITHROMYCIN OR ITS DERIVATIVE
  [FR] MODULATION DES RÉPONSES IMMUNES PAR ADMINISTRATION DE ROXITHROMYCINE OU DE SES DÉRIVÉS

  摘要：

  提供的是化合物的公式（III），用于调节免疫反应，包含这些化合物的组合物，以及使用这些组合物治疗涉及免疫反应的疾病或紊乱的方法。在某些实施例中，这些化合物可用于治疗与T细胞和活化T细胞的经内皮迁移以及T细胞和巨噬细胞的促炎细胞因子产生相关的疾病或紊乱。可以治疗的疾病或紊乱包括关节炎和风湿性疾病，如类风湿性关节炎。

  公开号：

  WO2009023196A1
• 作为产物：
  描述：

  2-甲氧基乙氧基甲基氯 、 红霉素A肟 在 sodium ethanolate 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 0.42h， 生成 罗红霉素
  参考文献：
  名称：

  A process for the purification of roxithromycin

  摘要：

  一种用于纯化罗红霉素的方法，其中含有高水平杂质-H，包括将不纯的罗红霉素部分溶解和/或悬浮于乙醇、乙腈、芳香溶剂或乙醇和乙腈混合物中的溶剂中，然后结晶，从而获得杂质-H小于0.5%的罗红霉素。本发明还涉及根据上述纯化过程获得的罗红霉素结晶多形体B和C，其杂质-H小于0.5%。

  公开号：

  EP1435359A1
• 作为试剂：
  描述：

  罗红霉素 在 polyvinylpyrollidone 、 罗红霉素 作用下， 以 Eudragit RS100 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 120.0h， 生成 (9E)-2'-O-[(2-Methoxyethoxy)methyl] Erythromycin 9-[O-[(2-Methoxyethoxy)methyl] oxime]
  参考文献：
  名称：

  Taste masked liquid suspensions

  摘要：

  本发明涉及一种口感掩蔽的药物组合物。特别是，本发明涉及以聚合物包覆和悬浮介质的pH值为功能的微胶囊悬浮液的口感掩蔽。令人惊讶的是，一个被认为是可渗透的聚合物在这种介质中保持口感掩蔽，而一个被工业认为是不可渗透的聚合物则不行。提供了一种口感掩蔽的口服药物组合物，其中包括：具有pH依赖性溶解度的药用活性成分；包裹所述药用活性成分的聚合物，所述聚合物具有季铵功能；用于悬浮所述包裹的药用活性成分的悬浮介质，所述介质调整为预定的pH值，在该pH值下，药用活性成分保持基本不溶性；其中，通过聚合物和悬浮介质的组合，口感掩蔽了药用活性成分。

  公开号：

  US06197348B1

文献信息

• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。
• [EN] ANTIBACTERIAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANTIBACTÉRIENS
  申请人：MASSACHUSETTS GEN HOSPITAL

  公开号：WO2019199979A1

  公开（公告）日：2019-10-17

  The present application provides compounds of formula: Methods of using these compounds for killing bacterial growth and treating bacterial infections are also provided.

  本申请提供了以下化合物的公式：还提供了使用这些化合物杀灭细菌生长和治疗细菌感染的方法。
• [EN] TRICYCLIC TRIAZOLE COMPOUNDS THAT MODULATE HSP90 ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS TRIAZOLES TRICYCLIQUES MODULANT L'ACTIVITÉ HSP90
  申请人：SYNTA PHARMACEUTICALS CORP

  公开号：WO2009139916A1

  公开（公告）日：2009-11-19

  The present invention relates to substituted tricyclic triazole compounds and compositions comprising substituted tricyclic triazole compounds. The invention further relates to methods of inhibiting the activity of Hsp90 in a subject in need thereof and methods for preventing or treating hyperproliferative disorders, such as cancer, in a subject in need thereof comprising administering to the subject a compound of the invention, or a composition comprising such a compound.

  本发明涉及替代三环三唑化合物和包含替代三环三唑化合物的组合物。该发明还涉及在需要的受体中抑制Hsp90活性的方法，以及预防或治疗高增殖性疾病（如癌症）的方法，其中包括向受体施用本发明的化合物或包含这种化合物的组合物。