cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid | 471905-41-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酶体(Proteases)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 英文名称: cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid
• 英文别名: 3-((1S,4R)-4-((4-chlorophenyl)sulfonyl)-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexyl)propanoic acid；(1s,4r)-3-(4-((4-chlorophenyl)sulfonyl)-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexyl)propanoic acid；3-[4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexyl]propanoic acid；MK-0752
• CAS: 471905-41-6
• 化学式: C₂₁H₂₁ClF₂O₄S
• 分子量: 442.911
• InChiKey: XCGJIFAKUZNNOR-QCKZDCLWSA-N

物化性质

• 熔点：
  166.6-167.5 °C(Solv: isopropyl acetate (108-21-4); heptane (142-82-5))
• 沸点：
  616.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.361
• 溶解度：
  DMSO 中≥22.15 mg/mL；不溶于水； ≥48.8 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.34
• 重原子数：
  29.0
• 可旋转键数：
  6.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  71.44
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  3.0

安全信息

• 海关编码：
  29163990
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

MK-0752是一种适度有效的γ分泌酶（γ-secretase）抑制剂，能降低Aβ40的产量，其IC50值为5 nM。该药物处于Phase 1/2阶段。

体外研究

MK-0752被鉴定为一种适度有效的γ-分泌酶抑制剂，在人SH-SY5Y细胞中剂量依赖性地减少Aβ40的生成，其IC50值为5 nM。在体外环境中，MK-0752能够阻断凹槽胞内结构域（Notch ICD）的裂解及其随后的核易位。

体内研究

在猕猴大脑中，口服给药240 mg/kg剂量的MK-0752可使新产生的Aβ生成减少90%，并降低脑中的AUV值。此外，MK-0752治疗增加了Aβ 1-14、Aβ 1-15和Aβ 1-16水平，并减少了Aβ 1-17的水平。

在豚鼠体内实验中，口服给药10 mg/kg至30 mg/kg剂量范围内的MK-0752可导致血浆、大脑和脑脊液（CSF）中的Aβ40剂量依赖性减少。在大脑中，其IC50值为440 nM。

特征

MK-0752是一种适度有效的γ分泌酶抑制剂。

靶点	值
γ分泌酶 (Aβ40)
Aβ （在人SH-SY5Y细胞中）	5 nM

特征

MK-0752是一种适度有效的γ-分泌酶抑制剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 草酰氯 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 三(邻甲基苯基)磷 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 [¹³C]MK-0752
  参考文献：
  名称：

  钯催化的脂肪族和苯甲酸氯化物的碳同位素交换

  摘要：

  提出了一种操作简单的钯催化 13CO 和 14CO 与活化脂肪族和苯甲羰基交换的协议。已经制备了几种 13C 和 14C 构建块、天然产物衍生物和药物，以展示后期碳同位素掺入的方法及其官能团兼容性。

  DOI：

  10.1021/jacs.8b09808
• 作为产物：
  描述：

  3-[4-(2,5-二氟苯基)环己-3-烯-1-基]丙酸 在 三氟甲磺酸 、 双氧水 、 溶剂黄146 作用下， 以 various solvent(s) 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid
  参考文献：
  名称：

  A Novel Crystallization-Induced Diastereomeric Transformation Based on a Reversible Carbon−Sulfur Bond Formation. Application to the Synthesis of a γ-Secretase Inhibitor

  摘要：

  This paper describes a remarkably efficient process for the preparation of gamma-secretase inhibitor 1. The target is synthesized in only five steps with an overall yield of 58%. The key operation is a highly selective and practical, crystallization-driven transformation for the conversion of a mixture of tertiary benzylic alcohols into the desired sulfide diastereomer with 94:6 dr. This unprecedented process is based upon a reversible carbon-sulfur bond formation under acidic conditions.

  DOI：

  10.1021/jo0705925

文献信息

• [EN] METHOD FOR TREATING ALZHEIMER'S DISEASE AND RELATED CONDITIONS<br/>[FR] MÉTHODE DE TRAITEMENT DE LA MALADIE D'ALZHEIMER ET D'ÉTATS APPARENTÉS
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2010068564A1

  公开（公告）日：2010-06-17

  This invention relates to a method for treating or preventing diseases associated with the deposition of β-amyloid peptide in the brain, such as Alzheimer's disease, said method involving administration of a gamma-secretase inhibitor in an intermittent dosing regime to a patient in need thereof.

  这项发明涉及一种治疗或预防与大脑中β-淀粉样肽沉积相关疾病的方法，如阿尔茨海默病，所述方法涉及向需要的患者间歇性给药γ-分泌酶抑制剂。
• A Practical Synthesis of a γ-Secretase Inhibitor
  作者：Jeremy P. Scott、David R. Lieberman、Olivier M. Beureux、Karel M. J. Brands、Antony J. Davies、Andrew W. Gibson、Deborah C. Hammond、Chris J. McWilliams、Gavin W. Stewart、Robert D. Wilson、Ulf-H. Dolling

  DOI：10.1021/jo070407n

  日期：2007.5.1

  acrylonitrile derivative 4 with L-Selectride configures the desired relative stereochemistry of the cyclohexane core with >99.9:0.1 dr. A second strategy, based on catalyst-controlled hydrogenation of racemic cyclohexene derivative 2, is more convergent but less diastereoselective (up to 75:25 dr). The common cyclohexanone intermediate 5 was constructed by a regioselective Diels−Alder condensation of a 1,1-disubstituted

  报道了一种实用且可按比例合成的γ-分泌酶抑制剂1。该抑制剂由带有取代的丙酸，2，5-二氟苯基和4-氯苯基磺酰基部分的中心三取代环己烷核组成。研究了两种可选的合成策略，即通过常见的二取代的环己酮衍生物5进行合成。在优选的途径中，用L-Selectride对丙烯腈衍生物4进行共轭还原，使环己烷核的所需相对立体化学构型为> 99.9：0.1 dr。第二种策略是基于外消旋环己烯衍生物2的催化剂控制加氢，收敛性更高，但非对映选择性较低（达75:25 dr）。普通的环己酮中间体5是通过1,1-二取代的乙烯基砜6与2-三甲基甲硅烷氧基丁二烯的区域选择性Diels-Alder缩合反应构建的。
• AMPHIPHILIC DRUG-DRUG CONJUGATES FOR CANCER THERAPY, COMPOSITIONS AND METHODS OF PREPARATION AND USES THEREOF
  申请人：Shanghai Jiao Tong University

  公开号：US20150031644A1

  公开（公告）日：2015-01-29

  The invention provides novel amphiphilic drug-drug conjugates useful as cancer therapeutics, and compositions and methods thereof.

  这项发明提供了作为癌症治疗药物有用的新型两性药物-药物共轭物，以及相关的组合物和方法。
• Novel cyclohexyl sulphones
  申请人：——

  公开号：US20030114496A1

  公开（公告）日：2003-06-19

  Novel sulphones of formula I are disclosed: 1 The compounds modulate the processing of amyloid precursor protein by gamma-secretase, and hence are useful in the treatment or prevention of Alzheimer's disease.

  公开了化学式I的新型磺酰化合物：1。这些化合物可以调节γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白的加工，因此在治疗或预防阿尔茨海默病方面是有用的。
• [EN] SYNTHESIS OF CYCLOHEXANONE DERIVATIVES<br/>[FR] SYNTHESE DE DERIVES DE CYCLOHEXANONE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2004013090A1

  公开（公告）日：2004-02-12

  A novel process for preparing cyclohexanones (1) is described. The products are useful as gamma-secretase inhibitors, or as intermediates in the synthesis of other gamma-secretase inhibitors.

  本文介绍了一种制备环己酮（1）的新工艺。所得产品可用作γ-分泌酶抑制剂，或作为合成其他γ-分泌酶抑制剂的中间体。