5-[[4-[[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮二盐酸盐 | 223132-38-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 5-[[4-[[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮二盐酸盐
• 英文名称: Inolitazone dihydrochloride
• 英文别名: 5-[[4-[[6-(4-amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;dihydrochloride
• CAS: 223132-38-5
• 化学式: C27H28Cl2N4O4S
• 分子量: 575.5
• InChiKey: WFIOHOJEIMQCEG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO：25 mg/mL（43.44 mM；需要超声波）H2O：< 0.1 mg/mL（不溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.88
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  134
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

生物活性

Inolitazone dihydrochloride（Efatutazone dihydrochloride）是一种高亲和力的PPARγ激动剂，其活性依赖于PPARγ。该化合物具有抑制生长的作用，IC50值为0.8 nM。

靶点

• PPARγ

体外研究

Inolitazone dihydrochloride（Efatutazone dihydrochloride）上调细胞周期激酶抑制子p21WAF1/CIP1的表达。沉默p21WAF1/CIP1可使细胞对Inolitazone产生抗性。在转染了PPRE3-tk-luc的DRO细胞中，10 nM剂量的Inolitazone激活了依赖于PPARγ：RXRα的转录作用，在瞬时转染实验中得到了验证。罗格列酮（Rosiglitazone）和三戈利特罗（Troglitazone）在相同浓度下的EC50值分别为1 nM、65 nM 和 631 nM，而IC50值分别为0.8 nM、75 nM 和 1412 nM。Inolitazone仅特异性激活PPARγ，而不激活PPARα或PPARδ。

在RIE大鼠小肠细胞系中进行瞬时转染实验，以适当PPAR同工型（γ、α 或 δ）和与 luciferase 报告基因相连的PPRE3-tk-luc 融合响应元件为载体，仅在存在PPARγ的情况下显示出增加的萤火虫酶活性。

10 nM Inolitazone 通过依赖于PPARγ的机制抑制DRO细胞生长。

体内研究

Inolitazone dihydrochloride（Efatutazone dihydrochloride）与紫杉醇联合使用，在体外和体内显示出抗增殖活性，并且对ATC肿瘤生长具有最小影响。通过将Inolitazone添加到食谱中，然后在DRO肿瘤细胞植入裸鼠前进行给药，可以剂量依赖性地抑制肿瘤生长。

最高剂量（0.025% Inolitazone）可在第32天使肿瘤增长减少94.4%，其中10只动物中有5只未表现出可检测的肿瘤。在0.0025%治疗组中，肿瘤增长减少了62.3%，而在0.00025%剂量下未观察到抑制作用。

开始时未让肿瘤建立，在DRO或ARO肿瘤细胞植入后一周给予小鼠0.025% Inolitazone 治疗。在第35天，治疗组的小鼠显示出对DRO和ARO肿瘤生长的抑制率分别为68.9%和48.3%，而对照组则没有这种抑制作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-[[4-[[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮二盐酸盐 、 4-三氟甲基苯基异氰酸酯 、 三乙胺 在 水 、 乙酸乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 40.0h， 以to afford the title compound (257 mg, mp 206-208° C.)的产率得到1-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)phenoxymethyl]-1-methyl-1H-benzimidazol-6-yloxy]-2,6-dimethylphenyl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]urea
  参考文献：
  名称：

  Amine derivative compounds

  摘要：

  化合物(I)的胺类化合物的公式如下：其中R1代表可选取代的氨基甲酰基基团等，R2代表氢原子等，R3代表C1-C10烷基等，W1、W2和W3相同或不同，每个代表单键或C1-C8烷基，X、Y和Q代表硫原子等，Z代表═CH—基团等，Ar代表苯环等，L代表氢原子等，或其药学上可接受的盐。这些化合物在糖尿病、高脂血症、动脉硬化、癌症等疾病的治疗和/或预防中有用。

  公开号：

  US06562849B1
• 作为产物：
  描述：

  伊诺他酮 、 盐酸 在 乙酸乙酯 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 24.0h， 以to afford the desired product (0.25 g, mp 165-175° C.)的产率得到5-[[4-[[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮二盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  Amine derivative compounds

  摘要：

  化合物(I)的胺类化合物的公式如下：其中R1代表可选取代的氨基甲酰基基团等，R2代表氢原子等，R3代表C1-C10烷基等，W1、W2和W3相同或不同，每个代表单键或C1-C8烷基，X、Y和Q代表硫原子等，Z代表═CH—基团等，Ar代表苯环等，L代表氢原子等，或其药学上可接受的盐。这些化合物在糖尿病、高脂血症、动脉硬化、癌症等疾病的治疗和/或预防中有用。

  公开号：

  US06562849B1

文献信息

• Substituted fused heterocyclic compound
  申请人：Sankyo Company, Limited

  公开号：US06432993B1

  公开（公告）日：2002-08-13

  Substituted fused heterocyclic compounds of the formula (I) and pharmacologically acceptable salts thereof: wherein R1 is a group of the formula (II) or (III): R4 is a substituted phenyl or a pyridyl which may have a substituent. R5 is hydrogen or the like. R6 is hydrogen, a C1-6 alkyl group or the like. D is oxygen or sulfur. E is a CH group or nitrogen. R2 is hydrogen or the like. R3 is a 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl group or the like. A is a C1-6 alkylene group. B is oxygen or sulfur. These compounds and salts are useful as the active ingredient of pharmaceutical compositions which can be used to treat patients because these compounds and salts have excellent insulin-resistance improving action, lipid-peroxide-production inhibitory action, 5-lipoxygenase inhibitory action and the like.

  公式（I）的替代融合杂环化合物及其药学上可接受的盐：其中R1是公式（II）或（III）的基团：R4是取代的苯基或吡啶基，可以有取代基。R5是氢或类似物。R6是氢，C1-6烷基或类似物。D是氧或硫。E是CH基团或氮。R2是氢或类似物。R3是2,4-二氧噻唑啉-5-基甲基基团或类似物。A是C1-6烷基。B是氧或硫。这些化合物和盐可用作药物组分的有效成分，可用于治疗患者，因为这些化合物和盐具有优异的改善胰岛素抵抗作用、抑制脂质过氧化产生、5-脂氧合酶抑制等作用。
• Anti-cancer pharmaceutical compositions and methods for treating patients with cancer
  申请人：Fujiwara Kosaku

  公开号：US20090028868A1

  公开（公告）日：2009-01-29

  Method of treating persons having carcinoma, sarcoma or hematopoietic cancer by administering (i) a compound of the formula (I) and (ii) an epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor, a vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) inhibitor and pharmaceutical compositions for use in said method. A method for treating gastric cancer, colon cancer, lung cancer, breast cancer, pancreas cancer, kidney cancer, prostate cancer, medulloblastoma, rhabdomyosarcoma, Ewing sarcoma, liposarcoma, multiple myeloma and leukemia by administering a compound of the formula (I).

  通过给予公式（I）的化合物和表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂以及用于该方法的制药组合物来治疗患有癌症、肉瘤或造血系统癌症的人的方法。通过给予公式（I）的化合物来治疗胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、尤因肉瘤、脂肪肉瘤、多发性骨髓瘤和白血病的方法。
• Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
  申请人：Kajino Hisaki

  公开号：US20110046388A1

  公开（公告）日：2011-02-24

  It is an object of the present invention to provide the crystalline form of a thiazolidinedione compound, which is effective as a pharmaceutical ingredient for manufacturing a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator and an anticancer pharmaceutical composition. The present invention relates to a crystalline form of a hydrate of 5-(4-[6-(4-amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1-H benzimidazol-2-yl]methoxy}benzyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione dihydrochloride represented by the following formula (I). [Formula 1]

  本发明的目的是提供一种噻唑烷二酮化合物的晶体形式，该晶体形式作为药物成分有效用于制造过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂和抗癌药物组合物。本发明涉及一种水合物的晶体形式，该水合物的化学式为5-（4-[6-（4-氨基-3,5-二甲基苯氧基）-1-甲基-1-H苯并咪唑-2-基]甲氧基}苯基）-1,3-噻唑烷-2,4-二酮二盐酸盐，如下所示：[化学式1]
• CRYSTALLINE FORMS OF THIAZOLIDINEDIONE COMPOUND AND ITS MANUFACTURING METHOD
  申请人：Kajino Hisaki

  公开号：US20120252854A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  A crystalline form of a hydrate of a dihydrochloride 5-(4-[6-(4-amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methyl-1-H-benzimidazol-2-yl]methoxy}benzyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione represented by the following formula: wherein the crystalline form shows main peaks at interplanar spacings of 10.42, 5.85, 5.52, 3.84, 3.46 and 2.95 angstroms in X-ray powder diffraction obtained with Cu Kα line radiation (wavelength λ=1.54 angstroms).

  一种水合物的二盐酸盐5-(4-[6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基]甲氧基}苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的晶态形式，其化学式如下： 其中，晶态形式在Cu Kα线辐射（波长λ=1.54埃）下获得的X射线粉末衍射中，显示主要峰位于10.42、5.85、5.52、3.84、3.46和2.95埃的面间距。
• METHOD OF TREATING A CANCER BY ADMINISTERING A SPECIFIED DRUG
  申请人：FUJIWARA Kosaku

  公开号：US20120258991A1

  公开（公告）日：2012-10-11

  A method of treating a cancer selected from the group consisting of breast cancer, pancreatic cancer, kidney cancer, prostate cancer, medulloblastoma, rhabdomyosarcoma, Ewing sarcoma, liposarcoma, multiple myeloma or leukemia. An effective amount of 5-(4-(6-(4-amino-3,5-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethoxy)-benzyl)-thiazolidine-2,4-dione.dihydrochloride is administered to a patient having said cancer.

  一种治疗乳腺癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、尤因氏肉瘤、脂肪肉瘤、多发性骨髓瘤或白血病的方法。向患有该癌症的患者给予有效量的5-(4-(6-(4-氨基-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苄基)-噻唑烷-2,4-二酮·二盐酸盐。