6-[(4-((3-(甲磺酰基)苄基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮 | 869288-64-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 血管生成(Angiogenesis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 6-[(4-((3-(甲磺酰基)苄基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
• 中文别名: 尼扎替丁
• 英文名称: PF573228
• 英文别名: PF-228；6-((4-((3-(Methylsulfonyl)benzyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one；6-[[4-[(3-methylsulfonylphenyl)methylamino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one
• CAS: 869288-64-2
• 化学式: C₂₂H₂₀F₃N₅O₃S
• 分子量: 491.494
• InChiKey: HESLKTSGTIBHJU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >242°C (dec.)
• 密度：
  1.459
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥20mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  122
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S26,S45
• 危险类别码：
  R25,R36
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

PF-573228 是一种 ATP 竞争性 FAK 抑制剂，在无细胞试验中 IC50 为 4 nM。它对 FAK 的抑制选择性比对 Pyk2、CDK1/7 和 GSK-3β 高约 50 到 250 倍，且能够诱导凋亡。

目标

Target	Value
FAK (Cell-free assay)	4 nM

体外研究

PF-573228 在 REF52 细胞、PC3 细胞、SKOV-3 细胞以及 L3.6p1 和 F-G、MDCK 细胞中抑制了 FAK Tyr。

体内研究

在 Ctrl-MT 小鼠中，通过 PF-573228 抑制 FAK 能显著地抑制乳腺肿瘤的发生及肺癌的转移。而在 MFCKO-MT 小鼠中，使用 PF-573228 处理并未影响乳腺肿瘤的发生，这可能与这些小鼠中乳腺上皮细胞缺失 FAK 有关。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-{[4-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}-2,3-dihydro-1H-indol-2-one 、 3-甲基磺酰苄胺 在 三乙胺 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 为溶剂， 以70%的产率得到6-[(4-((3-(甲磺酰基)苄基)氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基)氨基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
  参考文献：
  名称：

  结构动力学关系揭示了 FAK 抑制剂对 PYK2 的选择性机制

  摘要：

  越来越多的证据表明，延长药物靶点停留时间与提高药物疗效之间存在显着相关性。在这里，我们报告了两种密切相关激酶之间动力学选择性的结构原理：粘着斑激酶 (FAK) 和富含脯氨酸的酪氨酸激酶 2 (PYK2)。我们发现缓慢解离的 FAK 抑制剂会在 FAK 的 DFG 基序上诱导螺旋结构，但不会在 PYK2 上诱导螺旋结构。结合动力学数据、高分辨率结构和诱变数据支持抑制剂与 DFG 螺旋区域的疏水相互作用的作用，为 FAK 的缓慢解离速率和 PYK2 的动力学选择性提供了结构原理。我们的实验数据与从分子模拟计算的相对停留时间密切相关，支持合理优化配体停留时间的可行策略。我们认为蛋白质结构迁移率和配体诱导效应之间的相互作用是 FAK 与 PYK2 抑制剂的动力学选择性的关键调节剂。

  DOI：

  10.1016/j.chembiol.2021.01.003

文献信息

• [EN] NOVEL ULK1 INHIBITORS AND METHODS USING SAME<br/>[FR] NOUVEAUX INHIBITEURS D'ULK 1 ET LEURS MÉTHODES D'UTILISATION
  申请人：SALK INST FOR BIOLOGICAL STUDI

  公开号：WO2016033100A1

  公开（公告）日：2016-03-03

  In certain aspects, the invention provides a method for treating a disease or condition in a subject, the method comprising co-administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of at least one ULK1-inhibiting pyrimidine, and a therapeutically effective amount of an mTOR inhibitor.

  在某些方面，该发明提供了一种治疗受试者疾病或病况的方法，该方法包括向需要的受试者联合给予至少一种ULK1抑制嘧啶的治疗有效量，以及mTOR抑制剂的治疗有效量。
• [EN] DIAMINOPYRIDINES FOR THE TREATMENT OF DISEASES WHICH ARE CHARACTERISED BY EXCESSIVE OR ANOMAL CELL PROLIFERATION<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2009071535A1

  公开（公告）日：2009-06-11

  The present invention encompasses compounds of general formula (1) wherein A, B, R1- R3, Rx and n are defined as in claim 1, which are suitable for the treatment of diseases characterised by excessive or abnormal cell proliferation, and their use for preparing a medicament having the above-mentioned properties.

  本发明涵盖了一般式（1）中A，B，R1-R3，Rx和n如权利要求1中所定义的化合物，适用于治疗由过度或异常细胞增殖特征的疾病，并且它们用于制备具有上述特性的药物。
• Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
  申请人：Kath Charles John

  公开号：US20050256111A1

  公开（公告）日：2005-11-17

  The present invention relates to a compound of the formula 1 wherein R 1 -R 4 and Ar are as defined herein. Such novel pyrimidine derivatives are useful in the treatment of abnormal cell growth, such as cancer, in mammals. This invention also relates to a method of using such compounds in the treatment of abnormal cell growth in mammals, especially humans, and to pharmaceutical compositions containing such compounds.

  本发明涉及一种式子为1的化合物，其中R1-R4和Ar的定义如本文所述。这种新型嘧啶衍生物在哺乳动物中治疗异常细胞生长，如癌症方面具有用处。本发明还涉及一种使用这种化合物治疗哺乳动物，特别是人类异常细胞生长的方法，以及包含这种化合物的制药组合物。
• FAK INHIBITORS
  申请人：Holmes Ian Peter

  公开号：US20130017194A1

  公开（公告）日：2013-01-17

  A compound of the formula (I): where R 1 or R 2 is a cyclc amine group and R 5 is an aromatic group with a carbonyl containing substituent for use as a FAK inhibitor.

  一种化合物的公式(I)：其中，R1或R2是环状胺基团，R5是带有含有羰基取代基的芳香基团，用作FAK抑制剂。
• DIAMINOPYRIDINES FOR THE TREATMENT OF DISEASES WHICH ARE CHARACTERISED BY EXCESSIVE OR ANOMAL CELL PROLIFERATION
  申请人：Sapountzis Ioannis

  公开号：US20100305099A1

  公开（公告）日：2010-12-02

  The present invention encompasses compounds of general formula (1) wherein A, B, R 1 -R 3 , Rx and n are defined as in claim 1 , which are suitable for the treatment of diseases characterised by excessive or abnormal cell proliferation, and their use for preparing a medicament having the above-mentioned properties.

  本发明涵盖了一般式（1）中A、B、R1-R3、Rx和n如权利要求1所定义的化合物，适用于治疗由过度或异常细胞增殖所特征的疾病，并且它们的用途用于制备具有上述特性的药物。