苯乙氰,4-[2,3-二氢-3-甲基-2-氧代-8-(3-喹啉基)-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-1-基]-.ALPHA.,.ALPHA.-二甲基- | 915019-65-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 苯乙氰,4-[2,3-二氢-3-甲基-2-氧代-8-(3-喹啉基)-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-1-基]-.ALPHA.,.ALPHA.-二甲基-
• 中文别名: IPI3K和MTOR抑制剂(BEZ235)；N-乙基咪唑；2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-C]喹啉-1-基]苯基]丙腈；2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈；苯乙氰,4-[2,3-二氢-3-甲基-2-氧代-8-(3-喹啉基)-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-1；2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-C]喹啉；2-甲基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-1-基)苯基)丙腈
• 英文名称: Dactolisib
• 英文别名: 2-methyl-2-[4-(3-methyl-2-oxo-8-quinolin-3-ylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)phenyl]propanenitrile
• CAS: 915019-65-7
• 化学式: C₃₀H₂₃N₅O
• 分子量: 469.5
• InChiKey: JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  288-289°C
• 沸点：
  701.0±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.299
• 溶解度：
  可溶于 DMSO（升温时高达 1 mg/ml）或 DMF（高达 10 mg/ml，缓慢溶解，需要加热至 75°C）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.13
• 拓扑面积：
  73.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

用途

2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-C]喹啉-1-基]苯基]丙腈是磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和mTOR的抑制剂，是一种有效的PI3K/mTOR双抑制剂。

生物活性

Dactolisib (BEZ235, NVP-BEZ235) 是一种双重ATP竞争性 PI3K 和 mTOR 抑制剂。在无细胞试验中，其对 p110α、p110γ、p110δ、p110β 和 mTOR(p70S6K) 的 IC50 分别为 4 nM、5 nM、7 nM、75 nM 和 6 nM。在3T3TopBP1-ER 细胞中，抑制 ATR 的 IC50 为 21 nM，而对 Akt 和 PDK1 的抑制作用很弱。Dactolisib 可诱导自噬并抑制 HIV-1 复制。

靶点

Target	Value
p110α (Cell-free assay)	4 nM
p110γ (Cell-free assay)	5 nM
mTOR (p70S6K)	6 nM
p110δ (Cell-free assay)	7 nM
ATR (3T3 TopBP1-ER cells)	21 nM

体外研究

BEZ235 显著降低了 mTOR 活化的激酶 p70S6K 的磷酸化水平。使用生化 mTOR K-LISA 实验测定 BEZ235 抗 mTOR 的活性，IC50 值为 20.7 nM。其对 β-旁系同源物的活性稍弱，IC50 值为 75 nM。在人肿瘤细胞中，PI3K/Akt/mTOR 通路经常被组成性激活。用逐渐增加浓度的 BEZ235 处理 PTEN-null 细胞系 PC3M 和 U87MG 时，导致细胞增殖剂量依赖性减少，平均 GI50 值为 10-12 nM。BEZ235 是一种 mTORC1/2 催化抑制剂。

体内研究

BEZ235 引起了肿瘤（69%）消退，但对体重增加没有统计学上的显著影响。总体而言，这些初步的体内功效研究表明，在单次口服给药时 BEZ235 能够阻断疾病的发展，并在与其他抗癌药物结合使用时增强疗效。

化学性质

类白色至淡红色粉末

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  苯乙氰,4-[2,3-二氢-3-甲基-2-氧代-8-(3-喹啉基)-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-1-基]-.ALPHA.,.ALPHA.-二甲基- 、 劳森试剂 在 碳酸氢钠 、 二氯甲烷 、 Sodium sulfate-III 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 96.0h， 生成 2-methyl-2-[4-(3-methyl-8-quinolin-3-yl-2-thioxo-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)-phenyl]-propionitrile
  参考文献：
  名称：

  1,3-dihydro-imidazo [4,5-C] quinolin-2-ones as lipid kinase inhibitors

  摘要：

  该发明涉及公式（I）的新有机化合物，其制备方法，其在人或动物体内治疗过程中的应用，其单独或与一种或多种其他药物活性化合物结合使用，用于治疗炎症或阻塞性呼吸道疾病，例如哮喘，与移植有关的常见疾病或增殖性疾病，例如肿瘤疾病。

  公开号：

  US07667039B2
• 作为产物：
  描述：

  喹啉-3-硼酸 、 2-(4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢咪唑并[4,5-C]喹啉-1-基)苯基)-2-甲基丙腈 在 喹啉-3-硼酸 作用下， 生成 苯乙氰,4-[2,3-二氢-3-甲基-2-氧代-8-(3-喹啉基)-1H-咪唑并[4,5-C]喹啉-1-基]-.ALPHA.,.ALPHA.-二甲基-
  参考文献：
  名称：

  Salts and crystall forms of 2-methyl-2-[4-(3-methyl-2-oxo-8-quinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)-phenyl]-propionitrile

  摘要：

  本发明涉及2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氢咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈的特定晶体形式、其水合物和溶剂化合物、其盐及其盐的水合物和溶剂化合物，以及其制备的某些过程，含有这些晶体形式的制药组合物，并且它们在诊断方法中的使用或更好地用于治疗恒温动物，特别是人类，以及它们用作中间体或用于制备用于诊断方法或更好地用于治疗恒温动物，特别是人类的制药制剂。

  公开号：

  US08436177B2

文献信息

• PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES AND THEIR USE IN CANCER THERAPY
  申请人：Rewcastle Gordon William

  公开号：US20110009405A1

  公开（公告）日：2011-01-13

  Provided herein are pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles of Formula I, and their pharmaceutical compositions, preparation, and use as agents or drugs for cancer therapy, either alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs.

  本文提供了式I的嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑化合物，以及它们的药物组合物、制备方法，以及作为抗癌治疗药物或药剂的用途，可以单独使用，也可以与放疗和/或其他抗癌药物联合使用。
• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF SHP2<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS POUR INHIBER L'ACTIVITÉ DE SHP2
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016203404A1

  公开（公告）日：2016-12-22

  The present invention relates to compounds of formula I. The compounds are inhibitors of the Src Homolgy-2 phosphatase (SHP2) and thus useful in the treatment of Noonan Syndrome, Leopard Syndrome and cancer.

  本发明涉及式I的化合物。这些化合物是Src同源-2磷酸酶（SHP2）的抑制剂，因此在努南综合征、豹纹综合征和癌症的治疗中有用。
• [EN] NOVEL 2-PIPERIDIN-1-YL-ACETAMIDE COMPOUNDS FOR USE AS TANKYRASE INHIBITORS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS 2-PIPERIDIN-1-YL-ACETAMIDE UTILISABLES EN TANT QU'INHIBITEURS DE TANKYRASE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2013012723A1

  公开（公告）日：2013-01-24

  The present invention provides for compounds of formula (I), wherein R1-R5 and L are defined herein. The present invention also provides for pharmaceutical compositions and combinations comprising a compound of formula (I) as well as for the use of such compounds as tankyrase inhibitors and in the treatment of Wnt signaling and tankyrase 1 and 2 signaling related disorders which include, but are not limited to, cancer.

  本发明提供了式(I)的化合物，其中R1-R5和L在此处定义。本发明还提供了包含式(I)化合物的药物组合物和组合物，以及将这些化合物用作坦基酶抑制剂以及用于治疗Wnt信号和坦基酶1和2信号相关疾病的用途，包括但不限于癌症。
• BICYCLIC HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：Revolution Medicines, Inc.

  公开号：US20210139517A1

  公开（公告）日：2021-05-13

  The present disclosure is directed to modulators of SOS1 and their use in the treatment of disease. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising the same.

  本公开涉及SOS1的调节剂及其在治疗疾病中的应用。还公开了包含相同成分的药物组合物。