ITI214自由基 | 1160521-50-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: ITI214自由基
• 英文名称: (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-3-(phenylamino)-2-((4-(6-fluoropyridin-2-yl)phenyl)methyl)cyclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(2H)-one
• 英文别名: ITI-214；ITI214 free base；(11R,15S)-5-anilino-4-[[4-(6-fluoropyridin-2-yl)phenyl]methyl]-8-methyl-1,3,4,8,10-pentazatetracyclo[7.6.0.02,6.011,15]pentadeca-2,5,9-trien-7-one
• CAS: 1160521-50-5
• 化学式: C₂₉H₂₆FN₇O
• 分子量: 507.57
• InChiKey: BBIPVJCGIASXJB-PKTZIBPZSA-N

物化性质

• 沸点：
  731.7±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.45±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.1
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  78.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，并保持干燥。

制备方法与用途

ITI-214（游离碱）是一种高效的PDE1抑制剂，对其他PDE家族成员以及酶、受体、转运体和离子通道表现出极高的选择性，能强效抑制PDE1活性（Ki值为58 pM）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ITI214自由基 在 磷酸 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 4.0h， 以97%的产率得到(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-3-(phenylamino)-2-((4-(6-fluoropyridin-2-yl)phenyl)methyl)-cyclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(2H)-one monophosphate
  参考文献：
  名称：

  发现磷酸二酯酶1的强效和选择性抑制剂可治疗与神经退行性疾病和神经精神疾病相关的认知障碍

  摘要：

  设计并合成了多种多样的3-氨基吡唑并[3,4- d ]嘧啶酮。研究了这些多环化合物作为磷酸二酯酶1（PDE1）抑制剂的结构-活性关系及其理化和药代动力学特性。该新型支架的系统优化最终确定了临床候选药物（（6a R，9a S）-2-（4-（6-氟吡啶-2--2-基）苄基）-5-甲基-3-（苯基氨基）- 5,6a，7,8,9,9a-六氢环戊[4,5]咪唑并[1,2- a ]吡唑并[4,3 - e ]嘧啶-4-（2 H）一磷酸（ITI-214）对PDE1表现出皮摩尔抑制能力，对所有其他PDE家族表现出优异的选择性，并在体内具有良好的疗效。目前，该研究用新药正处于I期临床开发阶段，正在考虑用于治疗多种适应症，包括与精神分裂症和阿尔茨海默氏病相关的认知缺陷，运动障碍，注意力缺陷和多动障碍以及其他中枢神经系统（CNS）和非-CNS疾病。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b01751
• 作为产物：
  描述：

  (6aR,9aS)-2-(4-(6-fluoropyridin-2-yl)benzyl)-5-methyl-5,6a,7,8,9,9a-hexahydrocyclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(2H)-one 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 六氯乙烷 、 potassium carbonate 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 2-甲基-2-丁醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 45.5h， 生成 ITI214自由基
  参考文献：
  名称：

  发现磷酸二酯酶1的强效和选择性抑制剂可治疗与神经退行性疾病和神经精神疾病相关的认知障碍

  摘要：

  设计并合成了多种多样的3-氨基吡唑并[3,4- d ]嘧啶酮。研究了这些多环化合物作为磷酸二酯酶1（PDE1）抑制剂的结构-活性关系及其理化和药代动力学特性。该新型支架的系统优化最终确定了临床候选药物（（6a R，9a S）-2-（4-（6-氟吡啶-2--2-基）苄基）-5-甲基-3-（苯基氨基）- 5,6a，7,8,9,9a-六氢环戊[4,5]咪唑并[1,2- a ]吡唑并[4,3 - e ]嘧啶-4-（2 H）一磷酸（ITI-214）对PDE1表现出皮摩尔抑制能力，对所有其他PDE家族表现出优异的选择性，并在体内具有良好的疗效。目前，该研究用新药正处于I期临床开发阶段，正在考虑用于治疗多种适应症，包括与精神分裂症和阿尔茨海默氏病相关的认知缺陷，运动障碍，注意力缺陷和多动障碍以及其他中枢神经系统（CNS）和非-CNS疾病。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b01751
• 作为试剂：
  描述：

  (6aR,9aS)-3-chloro-2-(4-(6-fluoropyridin-2-yl)benzyl)-5-methyl-5,6a,7,8,9,9a-hexahydrocyclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(2H)-one 、 potassium carbonate 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 苯胺 在 醋酸钯 氮气 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 盐酸 、 邻二甲苯 、 氨 、 1,2-二氨基环己烷 、 甲烷 、 乙醇 、 正庚烷 、 ITI214自由基 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 邻二甲苯 为溶剂， 反应 6.5h， 以to give (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-3-(phenylamino)-2-((4-(6-fluoropyridin-2-yl)phenyl)methyl)-cyclopent[4,5]imidazo-[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(2H)-one free base non-solvate (23.8 g) as crystals的产率得到ITI214自由基
  参考文献：
  名称：

  FREE BASE CRYSTALS

  摘要：

  本发明涉及(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊[4,5]咪唑[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的晶体，以及制备和使用这种晶体的方法。

  公开号：

  US20160145261A1

文献信息

• [EN] ORGANIC COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ORGANIQUES
  申请人：INTRA CELLULAR THERAPIES INC

  公开号：WO2016022893A1

  公开（公告）日：2016-02-11

  The invention relates to novel inhibitors of phosphodiesterase 1 (PDE1), useful for the treatment of diseases or disorders characterized by disruption of or damage to certain cGMP/PKG mediated pathways (e.g., in cardiac tissue). The invention further relates to pharmaceutical composition comprising the same and methods of treatment of cardiovascular disease and related disorders, e.g., congestive heart disease, atherosclerosis, myocardial infarction, and stroke.

  该发明涉及新型磷酸二酯酶1（PDE1）抑制剂，用于治疗由于某些cGMP/PKG介导的途径受到破坏或损害而表现出的疾病或紊乱（例如在心脏组织中）。该发明还涉及包含该抑制剂的药物组合物以及治疗心血管疾病和相关疾病的方法，例如充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、心肌梗死和中风。
• [EN] FREE BASE CRYSTALS<br/>[FR] CRISTAUX À BASE LIBRE
  申请人：INTRA CELLULAR THERAPIES INC

  公开号：WO2021226407A1

  公开（公告）日：2021-11-11

  The present invention relates to crystals of (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-3-(phenylamino)-2-((4-(6-fluoropyridin-2-yl)phenyl)methyl)-cyclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(2H)-one, and methods of making and using such crystals.

  本发明涉及（6aR，9aS）-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-（苯胺基）-2-（（4-（6-氟吡啶-2-基）苯基）甲基）-环戊[4,5]咪唑[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4（2H）-酮的晶体，以及制备和使用这种晶体的方法。
• ORGANIC COMPOUNDS
  申请人：Li Peng

  公开号：US20100273754A1

  公开（公告）日：2010-10-28

  1- or 2-substituted (6aR,9aS)-3-(phenylamino)-5-6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-cyclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(1H or, 2H)-one compounds of Formula (I), processes for their production, their use as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions comprising them.

  该文本为化学领域的专业术语，翻译如下： 1-或2-取代的（6aR，9aS）-3-（苯基氨基）-5-6a，7，8，9，9a-六氢-5-甲基环戊[4,5]咪唑[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4（1H或2H）-酮化合物的化学式（I），其生产过程，它们作为药物的用途以及包含它们的制药组合物。
• SALT CRYSTALS
  申请人：INTRA-CELLULAR THERAPIES, INC.

  公开号：US20150259353A1

  公开（公告）日：2015-09-17

  The present invention relates to acid addition salt and salt crystals of (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-3-(phenylamino)-2-((4-(6-fluoropyridin-2-yl)phenyl)methyl)-cyclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(2H)-one, composition comprising the same and the method of making and using such salt and crystal

  本发明涉及(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊[4,5]咪唑[1,2-a]吡嗪并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮的酸加盐和盐晶体，包含该盐和晶体的组合物以及制备和使用该盐和晶体的方法。
• Organic compounds
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：EP2698160A2

  公开（公告）日：2014-02-19

  1- or 2-substituted (6aR,9aS)-3-(phenylamino)-5-6a,7,8,9,9a-hexahydro-5-methyl-cyclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(1H or, 2H)-one compounds of Formula I, processes for their production, their use as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions comprising them.

  1-或2-取代的(6aR,9aS)-3-(苯基氨基)-5-6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-环戊并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(1H或,2H)-酮式Ⅰ化合物、其生产工艺、作为药物的用途以及包含它们的药物组合物。