IU1抑制剂 | 314245-33-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 泛素化抑制剂(Ubiquitin)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯
• 中文名称: IU1抑制剂
• 中文别名: 1-[1-(4-氟苯基)-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-基]-2-(1-吡咯烷基)乙酮；化合物IU1
• 英文名称: 1-[1-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl]-2-(pyrrolidin-1-yl)ethan-1-one
• 英文别名: 1-[1-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethylpyrrol-3-yl]-2-pyrrolidin-1-ylethanone
• CAS: 314245-33-5
• 化学式: C₁₈H₂₁FN₂O
• mdl: MFCD01917473
• 分子量: 300.4
• InChiKey: JUWDSDKJBMFLHE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  437.0±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.16±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>10mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.388
• 拓扑面积：
  25.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S61
• 危险类别码：
  R41
• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

生物活性

IU1是一种细胞渗透性的、可逆的选择性蛋白酶体抑制剂。在作用于USP14时，其IC50值为4.7 μM，并且对IsoT的选择性高出25倍。此外，IU1能够诱导自噬。

靶点

Target	Value
USP14 (cell-free assay)	4.7 μM

体外研究

IU1特异性地结合到USP14的活性形式，并通过抑制其与蛋白酶体的对接来抑制USP14，对其他8种DUBs（包括IsoT、UCH37、BAP1、UCH-L1、UCH-L3、USP15、USP2和USP7）很少或几乎没有抑制活性。加入IU1后，可快速抑制USP14的活性；移除IU1后，这种抑制作用会迅速逆转。此外，IU1还能抑制USP14诱导的链修饰，并降低Ub-CCNB类型的电泳迁移率。在存在USP14的情况下，IU1能增强蛋白酶体对Ub-CCNB的降解。在研究蛋白毒性机制时，IU1促进了tau的退化并降低了TDP-43、ATXN3和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的水平。

文献信息

• PROTEOSTASIS REGULATORS
  申请人：Foley Megan

  公开号：US20120316193A1

  公开（公告）日：2012-12-13

  The present invention is directed to compounds having the Formulae (Ia-Ie), (II), (IIIa-IIId), (IVa-IVc), (Va-Vb), (VIa-VIe), (VII), (VIIIa-VIIIc), and (IX), pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and solvates thereof, compositions of any of thereof and methods for the treatment of a condition associated with a dysfunction in proteostasis comprising an effective amount of these compounds.

  本发明涉及具有化学式(Ia-Ie)、(II)、(IIIa-IIId)、(IVa-IVc)、(Va-Vb)、(VIa-VIe)、(VII)、(VIIIa-VIIIc)和(IX)的化合物，以及这些化合物的药用可接受盐、前药和溶剂合物，以及这些化合物的任何组合物，并且用于治疗与蛋白质稳态功能紊乱相关的疾病的方法，包括有效量的这些化合物。
• PROTEASOME ACTIVITY ENHANCING COMPOUNDS
  申请人：Proteostasis Therapeutics, Inc.

  公开号：US20150166567A1

  公开（公告）日：2015-06-18

  The present invention is directed to compounds having the Formula (I), (Ia) or (Ib), compositions thereof and methods for the treatment of a condition associated with a dysfunction in proteostasis.

  本发明涉及具有公式（I），（Ia）或（Ib）的化合物，其组成物和治疗与蛋白质稳态功能障碍相关的疾病的方法。
• PROTEASOME ACTIVITY MODULATING COMPOUNDS
  申请人：Proteostasis Therapeutics, Inc.

  公开号：US20150166565A1

  公开（公告）日：2015-06-18

  The present invention is directed to compounds having the Formula (I), (Ia) or (Ib), compositions thereof and methods for the treatment of a condition associated with a dysfunction in proteostasis.

  本发明涉及具有式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其组成物和治疗与蛋白质稳态功能障碍相关的疾病方法。
• Compositions and methods for enhancing proteasome activity
  申请人：President and Fellows of Harvard College

  公开号：US10351568B2

  公开（公告）日：2019-07-16

  Proteinopathies result from the proteasome not acting efficiently enough to eliminate harmful proteins and prevent the formation of the pathogenic aggregates. As described herein, inhibition of proteasome-associated deubiquitinase Usp14 results in increased proteasome efficiency. The present invention therefore provides novel compositions and methods for inhibition of Usp14, enhancement of proteasome activity and treatment of proteinopathies.

  蛋白病症是由于蛋白酶体不能有效地消除有害蛋白质并防止致病聚集体的形成。如本文所述，抑制蛋白酶体相关的去泛素化酶 Usp14 可提高蛋白酶体的效率。因此，本发明提供了抑制 Usp14、增强蛋白酶体活性和治疗蛋白质病的新型组合物和方法。
• Protein degradation inducing tag and usage thereof
  申请人：Tokyo University of Science Foundation

  公开号：US10976306B2

  公开（公告）日：2021-04-13

  Provided are: a protein degradation inducing tag which is a molecule that has affinity with proteases and does not inhibit degradation of a protein by proteases; a protein degradation inducing molecule that is a conjugate of at least one protein degradation inducing tag and at least one protein binding molecule that binds to a protein; and a usage of those.

  提供了：一种蛋白质降解诱导标签，它是一种与蛋白酶具有亲和力的分子，不会抑制蛋白酶对蛋白质的降解；一种蛋白质降解诱导分子，它是至少一种蛋白质降解诱导标签和至少一种与蛋白质结合的蛋白质结合分子的共轭物；以及它们的用法。