KI 8751; N-(2,4-二氟苯基)-N'-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基]脲 | 228559-41-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: KI 8751; N-(2,4-二氟苯基)-N'-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基]脲
• 中文别名: 1-(2,4-DIFLUORO-PHENYL)-3-[4-(6,7-DIMETHOXY-QUINOLIN-4-YLOXY)-2-FLUORO-PHENYL]-UREA水合物；KI8751;N-(2,4-二氟苯基)-N'-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基]脲；N-(2,4-二氟苯基)-N'-[4-[(6,7-二甲氧基-；化合物KI8751；VEGFR2抑制剂(KI8751)；KI8751水合物；N-(2,4-二氟苯基)-N'-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基]脲；1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(6,7-二甲氧基-4-基氧基)-2-氟苯基)脲
• 英文名称: Ki 8751
• 英文别名: VEGFR2 Inhibitor VI；ki8751；N-(2,4-Difluorophenyl)-N'-[4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-fluorophenyl]urea；1-(2,4-difluorophenyl)-3-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-2-fluorophenyl]urea
• CAS: 228559-41-9
• 化学式: C₂₄H₁₈F₃N₃O₄
• 分子量: 469.42
• InChiKey: LFKQSJNCVRGFCC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  239℃
• 密度：
  1.429
• 溶解度：
  溶于DMSO(15mg/ml)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  81.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险品标志：
  Xn,Xi
• 安全说明：
  S37
• 危险类别码：
  R22,R38
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

SDS

1.1 产品标识符
: Ki8751 水合物
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-[4-(6,7-dimethoxy-quinolin-4-yloxy)-2-fluoro-phenyl]-ureahydrate
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
急性毒性, 经口 (类别5)
皮肤刺激 (类别2)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 警告
危险申明
H303 吞咽可能有害。
H315 造成皮肤刺激。
警告申明
预防
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P280 戴防护手套。
措施
P302 + P352 如与皮肤接触，用大量肥皂和水冲洗受感染部位.
P312 如感觉不适，呼救中毒控制中心或医生.
P321 具体治疗(见本标签上提供的急救指导)。
P332 + P313 如发生皮肤刺激：求医/ 就诊。
P362 脱掉沾染的衣服，清洗后方可重新使用。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: 1-(2,4-Difluoro-phenyl)-3-[4-(6,7-dimethoxy-quinolin-4-yloxy)-2-fluoro-
别名
phenyl]-ureahydrate
: C24H18F3N3O4 · xH2O
分子式
: 469.41 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
Ki8751
-

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 出示此安全技术说明书给到现场的医生看。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 氟化氢
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
使用个人防护设备。 防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。 保证充分的通风。 避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
收集、处理泄漏物，不要产生灰尘。 扫掉和铲掉。 存放进适当的闭口容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 防止粉尘和气溶胶生成。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。一般性的防火保护措施。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： -20 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
按照良好工业和安全规范操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
带有防护边罩的安全眼镜符合 EN166要求请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟)
检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
防渗透的衣服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
如须暴露于有害环境中,请使用P95型(美国)或P1型(欧盟 英国
143)防微粒呼吸器。如需更高级别防护,请使用OV/AG/P99型(美国)或ABEK-P2型 (欧盟 英国 143)
防毒罐。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸汽压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应的可能性
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不兼容的材料
氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 如果通过皮肤吸收可能是有害的。 造成皮肤刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久存留性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物蓄积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不利的影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和未回收的溶液交给处理公司。 联系专业的拥有废弃物处理执照的机构来处理此物质。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
作为未用过的产品弃置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国（UN）规定的名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 海运污染物: 否 国际空运危规: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

生物活性

Ki8751是一种有效的、选择性的VEGFR2抑制剂，其IC50值为0.9 nM。与c-Kit、PDGFRα和FGFR-2相比，它对VEGFR2的作用选择性高40倍以上，并且对EGFR、HGFR和InsR没有抑制活性。

体外研究

Ki8751能有效且选择性地抑制VEGFR-2，其IC50值为0.9 nM。它还能抑制PDGFRα、c-Kit和FGFR-2，但IC50值更高（在40 nM至170 nM之间）。除了上述激酶外，Ki8751在高达10 μM的浓度下也不会抑制其他激酶，包括HGFR、EGFR和InsR。在1 nM至100 nM的范围内，Ki8751作用于人类脐静脉内皮细胞（HUVECs），有效降低由VEGF刺激引起的细胞增殖和血管通透性。对于转移性结肠直肠癌（CRC）细胞系，如MIP、RKO、SW620和SW480，Ki8751在10 nM浓度下可促进细胞衰老；而对HCT116细胞则没有这种效果。

体内研究

Ki8751以20 mg/kg的剂量应用于携带GL07、St-4、LC6、DLD-1和A375人类移植瘤的小鼠，能够抑制肿瘤生长。在以5 mg/kg剂量应用于携带LC-6移植瘤的裸鼠时，它可以完全抑制肿瘤生长，并且不会影响小鼠体重。

特征

Ki8751是一种新型有效的血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）选择性抑制剂。

靶点

| VEGFR2 | 0.9 nM (IC₅₀) |

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2'-氨基-4',5'-二甲氧基苯乙酮 在 sodium methylate 、 氯化铵 、 锌 、 三氯氧磷 作用下， 以 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 氯苯 、 甲苯 为溶剂， 反应 23.67h， 生成 KI 8751; N-(2,4-二氟苯基)-N'-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基]脲
  参考文献：
  名称：

  Novel Potent Orally Active Selective VEGFR-2 Tyrosine Kinase Inhibitors:  Synthesis, Structure−Activity Relationships, and Antitumor Activities of N-Phenyl-N‘-{4-(4-quinolyloxy)phenyl}ureas

  摘要：

  N-Phenyl-N'-{4-(4-quinolyloxy)phenyl}ureas were found to be a novel class of potent inhibitors for the vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR-2) tyrosine kinase through synthetic modifications of a lead compound and structure-activity relationship studies. A representative compound 6ab, termed Ki8751, inhibited VEGFR-2 phosphorylation at an IC50 value of 0.90 nM, and also inhibited the PDGFR family members such as PDGFR(x and c-Kit at 67 nM and 40 nM, respectively. However, 6ab did not have any inhibitory activity against other kinases such as EGFR, HGFR, InsulinR and others even at 10000 nM. 6ab suppressed the growth of the VEGF-stimulated human umbilical vein endothelial cell (HUVEC) on a nanomolar level. 6ab showed significant antitumor activity against five human tumor xenografts such as GL07 (glioma), St-4 (stomach carcinoma), LC6 (lung carcinoma), DLD-1 (colon carcinoma) and A375 (melanoma) in nude mice and also showed complete tumor growth inhibition with the LC-6 xenograft in nude rats following oral administration once a day for 14 days at 5 mg/kg without any body weight loss.

  DOI：

  10.1021/jm030427r

文献信息

• METHOD FOR ASSAY ON THE EFFECT OF VASCULARIZATION INHIBITOR
  申请人：Uenaka Toshimitsu

  公开号：US20100092490A1

  公开（公告）日：2010-04-15

  The present invention provides a method of predicting the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor. It is possible to predict the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor by evaluating the EGF dependency of a tumor cell for proliferation and/or survival and using the EGF dependency as an indicator. Since the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor correlates with the EGF dependency of a tumor cell for proliferation and/or survival, the angiogenesis inhibitors is capable of producing excellent antitumor effect when combined with a substance having EGF inhibitory activity.

  本发明提供了一种预测抗血管生成抑制剂的抗肿瘤效果的方法。通过评估肿瘤细胞对表皮生长因子（EGF）增殖和/或存活的依赖性，并将其作为指标，可以预测抗血管生成抑制剂的抗肿瘤效果。由于抗血管生成抑制剂的抗肿瘤效果与肿瘤细胞对EGF增殖和/或存活的依赖性相关，因此当与具有EGF抑制活性的物质结合时，抗血管生成抑制剂能够产生出色的抗肿瘤效果。
• JOINT USE OF SULFONAMIDE BASED COMPOUND WITH ANGIOGENESIS INHIBITOR
  申请人：Eisai Co., Ltd.

  公开号：EP1797877A1

  公开（公告）日：2007-06-20

  The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising a sulfonamide-including compound in combination with an angiogenesis inhibitor.

  本发明涉及药物组合物，其中包括磺胺类化合物与血管生成抑制剂的组合。
• METHOD FOR PREDICTION OF THE EFFICACY OF VASCULARIZATION INHIBITOR
  申请人：Eisai R&D Management Co., Ltd.

  公开号：EP1925941A1

  公开（公告）日：2008-05-28

  It is an object of the present invention to find out a method of predicting the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor. According to the present invention, it is possible to predict the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor by determining the number of those blood vessels which are covered with pericytes in a tumor and using the resultant number as an indicator.

  本发明的目的是找到一种预测血管生成抑制剂抗肿瘤效果的方法。根据本发明，可以通过确定肿瘤中被周细胞覆盖的血管的数量，并以该数量作为指标，来预测血管生成抑制剂的抗肿瘤效果。
• Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
  申请人：Eisai R&D Management Co., Ltd.

  公开号：EP2281901A2

  公开（公告）日：2011-02-09

  The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a VEGF receptor kinase inhibitor in combination with a substance having EGF inhibitory activity. The pharmaceutical composition can be used in a method of treating cancer. The invention also provides kits containing a combination of a preparation comprising a VEGF receptor kinase inhibitor and a preparation comprising a substance having EGF inhibitory activity.

  本发明提供了一种药物组合物，它包含一种血管内皮生长因子受体激酶抑制剂与一种具有表皮生长因子抑制活性的物质。该药物组合物可用于治疗癌症的方法中。本发明还提供了包含由血管内皮生长因子受体激酶抑制剂组成的制剂和由具有 EGF 抑制活性的物质组成的制剂组合的试剂盒。
• Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
  申请人：Eisai R&D Management Co., Ltd.

  公开号：EP2364699A1

  公开（公告）日：2011-09-14

  The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a sulfonamide-including compound in combination with a VEGF receptor kinase inhibitor as an angiogenesis, inhibitor, wherein the sulfonamide-including compound is N-(3-cyano-4-methyl-1 H-indol-7-yl)-3-cyanobenzenesulfonaxnide (E7820), or a pharmacologically acceptable salt thereof or a solvate thereof.

  本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含一种磺酰胺类化合物与一种血管内皮生长因子受体激酶抑制剂组合作为血管生成抑制剂、 其中包括磺酰胺的化合物是N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰亚胺(E7820)，或其药理上可接受的盐或其溶液。