N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸 | 361442-00-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 氨基酸及其衍生物 - 甘氨酸类衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸
• 中文别名: (S)-N-Boc-3-羟基金刚烷基甘氨酸；(S)-n-boc-3-羟基金刚烷甘氨酸；(2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酸；沙格列汀中间体3；沙格列汀中间体A；叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸；N-叔丁氧羰基-3羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸；沙格列汀中间体-A
• 英文名称: (S)-N-Boc-3-hydroxyadamantylglycine
• 英文别名: (2S)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-2-(3-hydroxyadamantan-1-yl)acetic acid；(2S)-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid
• CAS: 361442-00-4
• 化学式: C₁₇H₂₇NO₅
• 分子量: 325.405
• InChiKey: UKCKDSNFBFHSHC-ZEJPWUNMSA-N

物化性质

• 熔点：
  >230oC (dec.)
• 沸点：
  497.3±20.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.296
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微、加热）、DMSO（轻微）、甲醇（轻微）
• LogP：
  0.55

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.88
• 拓扑面积：
  95.9
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  2924199090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

用途

N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸是合成沙格列汀的重要中间体。

操作注意事项

在操作N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸时，需在密闭条件下进行，并配备局部排风设施。操作人员必须经过专门培训，严格遵守操作规程。建议佩戴自吸过滤式防尘口罩、化学安全防护眼镜，穿着连衣式胶布防毒衣，并戴橡胶手套以确保安全。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸 在 吡啶 、 盐酸 、 水 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 三氟乙酸酐 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 异丙醇 为溶剂， 反应 34.0h， 生成 盐酸沙格列汀
  参考文献：
  名称：

  [EN] A PROCESS FOR PREPARATION OF SAXAGLIPTIN AND ITS HYDROCHLORIDE SALT
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE SAXAGLIPTINE ET DE SON SEL CHLORHYDRATE

  摘要：

  描述了一种改进的、工业上可行的用于制备Saxagliptin或其盐酸盐的过程。还描述了新颖的中间体及其在制备Saxagliptin或其盐酸盐中的用途。

  公开号：

  WO2015031595A1
• 作为产物：
  描述：

  1-金刚烷甲酸 在 盐酸 、 potassium permanganate 、 氯化亚砜 、 nickel aluminum 、 (1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇 、 盐酸羟胺 、 苄基三乙基氯化铵 、 sodium 、 potassium hydroxide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 乙酸乙酯 、 Petroleum ether 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 27.0h， 生成 N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸
  参考文献：
  名称：

  （S）-N-boc-3-hydroxyadamantylglycine合成的便捷方法：沙格列汀的关键中间体

  摘要：

  （S）-N-Boc-3-羟基金刚烷基甘氨酸是沙格列汀的关键中间体。由1-金刚烷羧酸合成得到1-乙酰金刚烷（2），将其通过氧化转化为2-（1-金刚烷基）-2-氧乙酸（3），然后转化为1-金刚烷基-2-羟基亚氨基乙酸。酸（4），然后处理盐酸羟胺，然后将4还原并进行Boc保护，得​​到N-Boc-金刚烷基甘氨酸（5），将其用KMnO4氧化并用手性碱处理。利用该途径，制备了（S）-N-Boc-3-羟基金刚烷基甘氨酸。这项工作是阐述合成（S）-N-Boc-3-羟基金刚烷基甘氨酸的简便途径，并为合成沙格列汀提供新的思路。

  DOI：

  10.2174/1570178611666140421231237

文献信息

• 삭사글립틴의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 삭사글립틴의 제조방법
  申请人：KYUNG DONG PHARM. CO., LTD. 경동제약 주식회사(119980000859) Corp. No ▼ 120111-0003765BRN ▼124-81-35518

  公开号：KR101715682B1

  公开（公告）日：2017-03-13

  본 발명은 삭사글립틴의 제조에 사용되는 신규 중간체, 이의 제조방법및 이를 이용한 삭사글립틴의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 신규 중간체를 이용하여 간단하고 경제적으로 고순도의 삭사글립틴 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 고수율로 제조할 수 있다.

  本发明涉及用于制备沙斯格雷普汀的新中间体、其制备方法以及利用其制备沙斯格雷普汀的方法。利用本发明的新中间体，可以简单且经济地高收率地制备高纯度的沙斯格雷普汀或其药理学上可允许的盐。
• Discovery and Preclinical Profile of Saxagliptin (BMS-477118):  A Highly Potent, Long-Acting, Orally Active Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes
  作者：David J. Augeri、Jeffrey A. Robl、David A. Betebenner、David R. Magnin、Ashish Khanna、James G. Robertson、Aiying Wang、Ligaya M. Simpkins、Prakash Taunk、Qi Huang、Song-Ping Han、Benoni Abboa-Offei、Michael Cap、Li Xin、Li Tao、Effie Tozzo、Gustav E. Welzel、Donald M. Egan、Jovita Marcinkeviciene、Shu Y. Chang、Scott A. Biller、Mark S. Kirby、Rex A. Parker、Lawrence G. Hamann

  DOI：10.1021/jm050261p

  日期：2005.7.1

  Efforts to further elucidate structure-activity relationships (SAR) within our previously disclosed series of beta-quaternary amino acid linked l-cis-4,5-methanoprolinenitrile dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors led to the investigation of vinyl substitution at the beta-position of alpha-cycloalkyl-substituted glycines. Despite poor systemic exposure, vinyl-substituted compounds showed extended

  为了进一步阐明我们先前公开的一系列β-季氨基酸连接的1-cis-4,5-methanoprolinenitrile二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂的结构-活性关系（SAR），人们进行了研究α-环烷基取代的甘氨酸的β位。尽管全身暴露不良，但乙烯基取代的化合物在急性大鼠离体血浆DPP-IV抑制模型中显示出更长的作用持续时间。制备了氧化的推定代谢物，并在测量Zucker（fa / fa）大鼠葡萄糖清除率的功效模型中显示了其前体的效价和延长的作用时间。这种方法扩展到金刚烷基甘氨酸衍生的抑制剂导致发现了高效抑制剂，
• 一种制备羟基金刚烷甘氨酸衍生物的方法
  申请人：重庆博腾制药科技股份有限公司

  公开号：CN104370769B

  公开（公告）日：2017-05-31

  本发明的目的在于通过开发一个新化合物，提供一条制备羟基金刚烷甘氨酸衍生物(式I，(aS)‑a‑[[(1,1‑二甲基乙氧基)羧基]‑氨基]‑1‑(3‑羟基金刚烷)‑乙酸)或其盐的新的并且非常简易的方法，该方法经过一个新化合物2 (aS)‑a‑氨基‑1‑金刚烷‑乙酰胺(式III)，通过水解、上羟基等反应，得到化合物式I((aS)‑a‑[[(1,1‑二甲基乙氧基)羧基]‑氨基]‑1‑(3‑羟基金刚烷)‑乙酸)或其盐。本发明同时提供了一条新化合物式III的合成方法，该方法可以克服类似现有技术中利用酶催化反应成本昂贵、不稳定，化学催化法ee值较低，不易纯化等缺点，更利于工业化的生产。
• [EN] A PROCESS FOR INDUSTRIAL PREPARATION OF [(S)-N-TERT BUTOXYCARBONYL-3-HYDROXY]ADAMANTYLGLYCINE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION INDUSTRIELLE DE LA [(S)-N-TERT BUTOXYCARBONYL-3-HYDROXY]ADAMANTYLGLYCINE
  申请人：LEE PHARMA LTD

  公开号：WO2014057495A1

  公开（公告）日：2014-04-17

  A commercially viable process for industrial preparation of [(S)-n-tert butoxycarbonyl-3-hydroxy]adamantylglycine which is a key intermediate for saxagliptin synthesis and is represented by compound of Formula-VI. The compound-VI obtained by the process of present invention has more than 99.5% HPLC purity, not more than 0.15 % of dihydroxy impurity, not more than 0.05% of isomer impurity and not more than 0.1% of any unknown impurity. Formula (VI).

  一种工业制备[(S)-n-叔丁氧羰基-3-羟基]金刚烷基甘氨酸的商业可行过程，该物质是撒格列普汀合成的关键中间体，代表化合物的结构式为VI。本发明的工艺获得的化合物VI具有超过99.5%的HPLC纯度，不超过0.15%的二羟基杂质，不超过0.05%的异构体杂质和不超过0.1%的任何未知杂质。结构式（VI）。
• A facile and economic method for the synthesis of (S)-N-Boc-3′-hydroxyadamantylglycine
  作者：Jie Li、Xue Jiang、Run Gan、Ming Zhang、Xinmei Pan、Xiangnan Hu

  DOI：10.1007/s11164-015-2398-2

  日期：2016.6

  ic acid (4), then through oximation, reduction and (Boc)2O protection to give the N -Boc-3′-hydroxyadamantylglycine(6), then was treated with quinidine to get (S)- N -Boc-3′-hydroxyadamantylglycine(I) and quinine to get (R)– N -Boc-3′-hydroxyadamantylglycine(II). Finally, Compound II was racemized by dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and sodium hydride (NaH) to afford compound 6. In this route, the overall

  （S） -N -Boc-3'-羟基金刚烷基甘氨酸 （I）是沙格列汀用于2型糖尿病（T2DM）的重要中间体。由1-金刚烷羧酸（1）与硫酸/硝酸，VHA试剂（SOCl 2 / DMF）和丙二酸二乙酯钠温和反应制得，然后进行水解，脱羧，碱化和氧化处理，得到2-（ 3-羟基-1-金刚烷基）-2-氧乙酸（4），然后通过肟化，还原和（Boc）2 O保护得到 N - Boc -3'-羟基金刚烷基甘氨酸 （6），然后用奎尼丁处理得到（S） -N -Boc-3′-羟基金刚烷基甘氨酸 （I）和奎宁得到（R）– N -Boc-3'-羟基金刚烷基甘氨酸（II）。最后，用二环己基碳二亚胺（DCC）和氢化钠（NaH）使化合物II消旋，得到化合物6。在这种方法中，制备化合物I的总产率为约35％，对映体过量（ee）达到99％。该途径为制备（S） -N -Boc-3'-羟基金刚烷基甘氨酸 提供了新思路 。