N-[4-(2-叔丁基苯磺酰基)苯基]-2,3,4-三羟基-5-(2-异丙基苄基)苯甲酰胺 | 877877-35-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞凋亡(Apoptosis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-[4-(2-叔丁基苯磺酰基)苯基]-2,3,4-三羟基-5-(2-异丙基苄基)苯甲酰胺
• 中文别名: N-[4-(2-叔丁基苯磺酰基)苯基]-2,3,4-三羟基-5-(2-异丙基苯基甲基)苯甲酰胺
• 英文名称: N-[4-[[2-(1,1-dimethylethyl)phenyl]sulfonyl]phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-[[2-(1-methylethyl)phenyl]methyl]benzamide
• 英文别名: N-[4-(2-tert-butylphenyl)sulfonylphenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-[(2-propan-2-ylphenyl)methyl]benzamide；TW-37；TW37；N-[4-(2-tert-Butylphenylsulfonyl)phenyl]-2,3,4-trihydroxy-5-(2-isopropylbenzyl)benzamide
• CAS: 877877-35-5
• 化学式: C₃₃H₃₅NO₆S
• 分子量: 573.71
• InChiKey: PQAPVTKIEGUPRN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  723.7±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.280
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥19.75 mg/mL；温和加热和超声波下，乙醇中≥3.41 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.8
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  132
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  存储于-20°C环境中

制备方法与用途

生物活性

TW-37 是一种有效的 Bcl-2 抑制剂，能够作用于 Mcl-1、Bcl-2 和 Bcl-xL，其 Ki 值分别为 260 nM、290 nM 和 1,110 nM。

靶点	Ki值
Mcl-1	260 nM
Bcl-2	290 nM
Bcl-xL	1,110 nM

体外研究

TW-37 (TW37) 是一种新型非肽类小分子抑制剂，设计时采用了结构基序策略。该化合物通过荧光偏振结合实验与重组的 Bcl-2 和 Bcl-xL 蛋白质结合，其Ki值分别为 290 nM 和 1,110 nM。在对内皮细胞进行测试时，TW-37 的 IC50 值为 1.8 μM；但在浓度高达 50 μM 时，对于成纤维细胞无细胞毒性作用。

TW-37 导致内皮细胞凋亡的机制包括线粒体去极化和 caspase-9、caspase-3 活化的激活。在共暴露于肿瘤细胞分泌的生长因子介质的情况下，这种由 TW-37 引起的内皮细胞凋亡不会被阻止。

TW-37 也能有效地抑制内皮细胞的促血管生成潜能（即迁移和毛细管分支试验），其效用在亚致死浓度下即可显现。当使用荧光偏振结合实验，测试重组 Bcl-2、Bcl-xL 和 Mcl-1 蛋白质时，TW-37 与这些蛋白质的 Ki 值分别为 290 nM、1,110 nM 和 260 nM。

体内研究

采用一种人类血管化的小鼠模型来探讨 TW-37 在体内的生物活性。通过该模型，观察到在使用 3 mg/kg 和 30 mg/kg 剂量的 TW-37 后，与对照组相比，总血管数量显著减少（P<0.05）。此外，还出现了异常数量的堵塞血管。

评估血管闭塞水平时，通过计算完全阻塞血管的数量，并确定其占总血管数的比例来进行。TW-37 的浓度能够显著增加堵塞血管的数量，与对照组相比存在显著性差异。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,3,4-三甲氧基苯甲醛 在 palladium on activated charcoal 正丁基锂 、 氯化亚砜 、 氢气 、 溴 、 三溴化硼 、 三乙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 乙酸乙酯 、 苯 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 N-[4-(2-叔丁基苯磺酰基)苯基]-2,3,4-三羟基-5-(2-异丙基苄基)苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Structure-Based Design of Potent Small-Molecule Inhibitors of Anti-Apoptotic Bcl-2 Proteins

  摘要：

  A structure-based approach was employed to design a new class of small-molecule inhibitors of Bcl-2. The most potent compound 5 (TW-37) binds to Bcl-2 with a K-i value of 290 nM and also to BclxL and Mcl-1 with high affinities. Compound 5 potently inhibits cell growth in PC-3 prostate cancer cells with an IC50 value of 200 nM and effectively induces apoptosis in a dose-dependent manner.

  DOI：

  10.1021/jm060460o

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] COMBINATIONS AND DOSING REGIMES TO TREAT RB-POSITIVE TUMORS<br/>[FR] COMBINAISONS ET RÉGIMES POSOLOGIQUES POUR TRAITER DES TUMEURS RB-POSITIVES
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016040858A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  This invention directed to methods for treating select RB-positive cancers and other Rb- positive abnormal cellular proliferative disorders using CDK4/6 inhibitors in specific dosing and combination or alternation regimes. In one aspect, treatments of select RB-positive cancers are disclosed using specific CDK4/6 inhibitors in combination or alternation with another chemotherapeutic, for example, an additional kinase inhibitor, PD-1 inhibitor, or BCL-2 inhibitor, or combination thereof.

  这项发明涉及使用特定剂量和组合或交替方案中的CDK4/6抑制剂治疗选择性RB阳性癌症和其他RB阳性异常细胞增殖紊乱疾病的方法。在一个方面，揭示了使用特定CDK4/6抑制剂与另一种化疗药物（例如，额外的激酶抑制剂、PD-1抑制剂或BCL-2抑制剂，或其组合）组合或交替治疗选择性RB阳性癌症。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF COMPLEMENT MEDIATED DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS PHARMACEUTIQUES POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES MÉDIÉS PAR LE COMPLÉMENT
  申请人：ACHILLION PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2020198062A1

  公开（公告）日：2020-10-01

  This disclosure provides pharmaceutical compounds to treat medical disorders, such as complement-mediated disorders, including complement Cl -mediated disorders.

  这份披露提供了用于治疗医学疾病的药物化合物，例如包括补体介导的疾病在内的补体Cl-介导的疾病。
• [EN] BIFUNCTIONAL COMPOUNDS FOR HER3 DEGRADATION AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMPOSÉS BIFONCTIONNELS DESTINÉS À LA DÉGRADATION D'HER3 ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2017117474A1

  公开（公告）日：2017-07-06

  The present invention provides bifunctional compounds which act as protein degradation inducing moieties for a HER family protein, such as Her3. The present invention also provides methods for the targeted degradation of a HER family protein through the use of the bifunctional compounds that link a ubiquitin ligase-binding moiety to a ligand that is capable of binding to the HER family protein which can be utilized in the treatment of disorders modulated by a HER family protein.

  本发明提供了作为蛋白质降解诱导基团的双功能化合物，用于HER家族蛋白质，如Her3。本发明还提供了一种通过使用将泛素连接酶结合基团与能够结合到HER家族蛋白质的配体相连的双功能化合物来靶向降解HER家族蛋白质的方法，该方法可用于治疗受HER家族蛋白质调节的疾病。