1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺 | 913376-83-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺
• 中文别名: 盐酸米托蒽醌；1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-[5-[(7-甲氧基喹啉-4-基)氧基]吡啶-2-基]-5-甲基-3-氧代-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；2,3-二氢-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-n-[5-[(7-甲氧基-4-喹啉)氧基]-2-吡啶]-5-甲基-3-氧代-2-苯基-1H-吡唑-4-羧酰胺
• 英文名称: AMG 458
• 英文别名: 1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-N-(5-((7-methoxyquinolin-4-yl)oxy)pyridin-2-yl)-5-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4-carboxamide；1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N-[5-(7-methoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-5-methyl-3-oxo-2-phenylpyrazole-4-carboxamide
• CAS: 913376-83-7
• 化学式: C₃₀H₂₉N₅O₅
• 分子量: 539.591
• InChiKey: GLBZSOQDAOLMGC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.339
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  117
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

生物活性

AMG-458是一种有效的c-Met抑制剂，Ki为1.2 nM。与VEGFR2相比，它对c-Met的选择性高350倍左右。

体外研究

在PC3和CT26细胞中，AMG 458通过抑制HGF调节的c-Met磷酸化表现出活性，IC50分别为60 nM和120 nM。有NADPH存在条件下，AMG 458能够共价结合到鼠和人类肝脏微粒体蛋白上，并与蛋白巯基反应生成甲氧基喹啉硫醚共轭物。最新研究显示，AMG 458可以抑制c-Met在H441位点的磷酸化，并降低A549细胞中c-Met组成型和HGF诱导型磷酸化水平。此外，放射治疗与AMG 458联合使用可以降低p-Akt和p-Erk水平并提高H441细胞凋亡。

体内研究

在鼠、狗、猴和人类的肝脏微粒体中，AMG 458表现出代谢稳定性，并具有明显的生物有效性。口服处理后，AMG 458可以抑制HGF调节的c-Met磷酸化，ED90约为30 mg/kg。以100 mg/kg剂量每日一次或30 mg/kg剂量每日两次给药时，AMG 458对NIH3T3/TPR-Met和U-87 MG移植瘤表现出明显抑制作用且不引起体重变化。

特征

AMG 458在所有物种中都100%有效，并且随着哺乳动物的进化，其半衰期越长。此外，AMG 458的作用靶点包括c-Met (H1094R)、c-Met (V1092I)、c-Met (Human) 和 c-Met (Mouse)，Ki值分别为0.5 nM、1.1 nM、1.2 nM和2.0 nM，以及c-Met (D1228H) 的Ki为2.2 nM。

靶点

目标	值
c-Met (H1094R)	0.5 nM(Ki)
c-Met (V1092I)	1.1 nM(Ki)
c-Met (Human)	1.2 nM(Ki)
c-Met (Mouse)	2.0 nM(Ki)
c-Met (D1228H)	2.2 nM(Ki)

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺 在 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 38.0h， 以8.7%的产率得到1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N-(5-(1-oxo-7-methoxyquinolin-4-yloxy)pyridin-2-yl)-5-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  WO2006/116713

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  5-(7-methoxyquinolin-4-yloxy)pyridin-2-amine 、 1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-5-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4-carboxylic acid 在 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 18.25h， 以22%的产率得到1-(2-羟基-2-甲基丙基)-N-(5-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-3-氧-2-苯基-2,3-二氢-1H-吡唑-4-羧酰胺
  参考文献：
  名称：

  Discovery of a Potent, Selective, and Orally Bioavailable c-Met Inhibitor: 1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-N-(5-(7-methoxyquinolin-4-yloxy)pyridin-2-yl)-5-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4-carboxamide (AMG 458)

  摘要：

  Deregulation of the receptor tyrosine kinase c-Met has been implicated in human cancers. Pyrazolones with N-1 bearing a pendent hydroxyalkyl side chain showed selective inhibition of c-Met over VEGFR2. However, studies revealed the generation of active, nonselective metabolites. Blocking this metabolic hot spot led to the discovery of 17 (AMG 458). When dosed orally, 17 significantly inhibited tumor growth in the NIH3T3/FPR-Met and U-87 MG xenograft models with no adverse effect on body weight.

  DOI：

  10.1021/jm800401t

文献信息

• NOVEL 3,5-DISUBSTITUTED-3H-IMIDAZO[4,5-B]PYRIDINE AND 3,5- DISUBSTITUTED -3H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-B] PYRIDINE COMPOUNDS AS MODULATORS OF C-MET PROTEIN, ETC
  申请人：Rhizen Pharmaceuticals SA

  公开号：US20150057309A1

  公开（公告）日：2015-02-26

  The present invention provides compounds useful as c-Met protein kinase modulators, methods of preparing them, pharmaceutical compositions containing them and methods of treatment, prevention and/or amelioration of c-Met kinase mediated disease or disorders with them.

  本发明提供了作为c-Met蛋白激酶调节剂有用的化合物，以及制备它们的方法，含有它们的药物组合物，以及使用它们进行治疗、预防和/或改善c-Met激酶介导的疾病或疾病的方法。
• [EN] ANTIBODY DRUG CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016203432A1

  公开（公告）日：2016-12-22

  This application discloses anti-P-cadherin antibodies, antigen binding fragments thereof, and antibody drug conjugates of said antibodies or antigen binding fragments, particularly antibody drug conjugates comprising anti-P-cadherin antibodies conjugated to auristatin analogs. The invention also relates to methods of treating cancer using the antibody drug conjugates. Also disclosed herein are methods of making the antibodies, antigen binding fragments, and antibody drug conjugates, and methods of using the antibodies and antigen binding fragments as diagnostic reagents.

  该应用程序披露了抗P-钙粘蛋白抗体、其抗原结合片段，以及所述抗体或抗原结合片段的抗体药物偶联物，特别是包括与奥利司他汀类似物偶联的抗P-钙粘蛋白抗体的抗体药物偶联物。该发明还涉及使用抗体药物偶联物治疗癌症的方法。本文还披露了制备抗体、抗原结合片段和抗体药物偶联物的方法，以及将抗体和抗原结合片段用作诊断试剂的方法。
• [EN] ANTI-CCR7 ANTIBODY DRUG CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS ANTICORPS-MÉDICAMENT ANTI-CCR7
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2018142322A1

  公开（公告）日：2018-08-09

  This application discloses anti-CCR7 antibodies, antigen binding fragments thereof, and antibody drug conjugates of said antibodies or antigen binding fragments. The invention also relates to methods of treating or preventing cancer using the antibodies, antigen binding fragments, and antibody drug conjugates. Also disclosed herein are methods of making the antibodies, antigen binding fragments, and antibody drug conjugates, and methods of using the antibodies and antigen binding fragments as diagnostic reagents.

  本申请公开了抗CCR7抗体、其抗原结合片段，以及所述抗体或抗原结合片段的抗体药物结合物。该发明还涉及使用这些抗体、抗原结合片段和抗体药物结合物治疗或预防癌症的方法。本文还公开了制备这些抗体、抗原结合片段和抗体药物结合物的方法，以及将这些抗体和抗原结合片段用作诊断试剂的方法。
• Substituted amide derivatives and methods of use
  申请人：Kim Tae-Seong

  公开号：US20080312232A1

  公开（公告）日：2008-12-18

  Selected compounds are effective for prophylaxis and treatment of diseases, such as HGF mediated diseases. The invention encompasses novel compounds, analogs, prodrugs and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions and methods for prophylaxis and treatment of diseases and other maladies or conditions involving, cancer and the like. The subject invention also relates to processes for making such compounds as well as to intermediates useful in such processes.

  所选化合物对于预防和治疗疾病，如HGF介导的疾病具有有效性。本发明涵盖了新型化合物、类似物、前药及其药学上可接受的盐、药物组合物和用于预防和治疗涉及癌症等疾病和其他疾病或状况的方法。本发明还涉及制备这些化合物的过程，以及在这些过程中有用的中间体。
• METHOD OF TREATING CANCER WITH SUBSTITUTED AMIDE DERIVATIVES
  申请人：KIM Tae-Seong

  公开号：US20120070413A1

  公开（公告）日：2012-03-22

  Selected compounds are effective for prophylaxis and treatment of diseases, such as HGF mediated diseases. The invention encompasses novel compounds, analogs, prodrugs and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions and methods for prophylaxis and treatment of diseases and other maladies or conditions involving, cancer and the like. The subject invention also relates to processes for making such compounds as well as to intermediates useful in such processes.

  选定的化合物对于预防和治疗疾病，如HGF介导的疾病非常有效。本发明包括新颖的化合物、类似物、前药和其药学上可接受的盐、制药组合物以及用于预防和治疗涉及癌症等疾病和其他疾病或情况的方法。本发明还涉及制备这些化合物的过程以及在这些过程中有用的中间体。