(+)-halofuginone | 7695-84-3

• 物质功能分类: 原料药 - 抗寄生虫病药 - 抗原虫药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: (+)-halofuginone
• 英文别名: Halofuginone；7-bromo-6-chloro-3-[3-[(2R,3S)-3-hydroxypiperidin-2-yl]-2-oxopropyl]quinazolin-4-one
• CAS: 7695-84-3；868851-54-1；55837-20-2
• 化学式: C₁₆H₁₇BrClN₃O₃
• 分子量: 414.686
• InChiKey: LVASCWIMLIKXLA-CABCVRRESA-N

物化性质

• 熔点：
  >150°C dec.
• 沸点：
  595.8±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.73±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：9 mg/ml（21.70 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  82
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

ADMET

吸收、分配和排泄

• 吸收

易于吸收，口服给药后快速吸收。

Readily bioavailable and rapidly absorbed following oral administration.

来源:DrugBank

制备方法与用途

药理作用

常山酮是一种新型的广谱抗球虫药，具有用量小、与其他抗球虫药物无交叉耐药性等优点。本品对球虫早期生殖性芽孢以及第一、第二代裂殖体均有明显抑杀作用，并能控制卵囊排出，减少再感染的可能性。其作用峰期在感染后第2～3日。常山酮对鸡的6种艾美耳球虫以及对火鸡危害最大的2种艾美耳球虫均有较强的抑制作用，对兔艾美耳球虫也有抑制效果。其抗球虫活性超过聚醚类抗菌素，并能有效对抗羊肉孢子虫和牛泰勒梨形虫。

常山酮在1～2毫克/千克饲料浓度下对鸡的柔嫩、毒害、巨型艾美耳球虫有良好的治疗效果；3毫克/千克饲料浓度可阻止堆型、布氏艾美耳球虫以及火鸡的小艾美耳球虫和腺艾美耳球虫、孔雀艾美耳球虫卵囊排泄。值得注意的是，常山酮对氯羟吡啶和喹噁啉类药物产生耐药性的球虫仍然有效。

化学性质

大白鼠经口LD₅₀为25mg/kg；但对鸭和鹅有毒性较大，3mg/kg就会导致其死亡。

用途

常山酮具有较高的杀灭球虫活性且不易产生耐药性。作为抗球虫药物，在鸡饲料中可按3g/t的剂量使用，但在产蛋期间禁用，并需停药5天。

该产品与常山（一种用于治疗疟疾的中药）中所含的喹唑啉生物碱——常山碱相似。卤夫酮具有强大的杀球虫活性，能够高效地杀死球虫卵囊，具有广谱、高效、低毒、不易产生耐药性的特点，在养鸡业中被广泛使用。

生产方法

卤夫酮以3-溴-4-氯-6-羧基苯胺为原料，在二甲基甲酰胺中与甲酰胺回流16小时，环合成7-溴-6-氯-4[3H]喹唑啉酮，然后与3-甲氧基-2-（γ-溴代丙酮基）哌啶缩合即得卤夫酮。

从中草药常山中提取的生物碱，再经化学合成。以3-溴-4-氯-6-羧基苯胺为原料，在二甲基甲酰胺中与甲酰胺回流16小时，环合成7-溴-6-氯-4-3H-喹唑啉酮。再与3-甲氧基-2-（γ-溴代丙酮基）哌啶的溴化氢溶液缩合而得。

中间体3-甲氧基-2-（γ-溴代丙酮基）哌啶可以由3-甲氧基-2-丙酮基哌啶在室温下经溴代而得。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (+)-halofuginone 以 氘代氯仿 为溶剂， 反应 15.0h， 以63%的产率得到(+)-isohalofuginone
  参考文献：
  名称：

  Febrifugine，halofuginone及其半异构体的不对称合成

  摘要：

  据报道，天然存在的非溴夫定（1）和其类似物卤夫酮（3）的两种对映异构体的新合成。这种鲁棒的路线依赖于在烯丙醇8上进行的酶促动力学拆分（EKR）-交叉复分解（CM）序列。非对映选择性路易斯酸介导的所得烯酮6的环化反应得到哌啶12。关于其对映体过量，对于12的对映体和（-）- 12均获得87和88％ee的值，通过进行两次拆分过程将其增加到98％ee。溴化（以原位为特征）暂时的酒精保护），烷基化和氨基脱保护序列，最终得到目标化合物（+）-和（-）- 1和（+）-和（-）- 3。研究表明，作为铵盐的化合物在化学上是稳定的。但是，由于它们的游离碱，特别是在氯仿中，会发生C-2异构化。该异构化已被合成利用，以提供对映体富集的（+）-异铁贝氟定（2）和异卤夫古酮的两种对映体（14）。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2017.07.041
• 作为产物：
  描述：

  (+)-(S,E)-benzyl (4-hydroxy-7-oxooct-5-en-1-yl)carbamate 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 三氟化硼乙醚 、 氢溴酸 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 41.5h， 生成 (+)-halofuginone
  参考文献：
  名称：

  Febrifugine，halofuginone及其半异构体的不对称合成

  摘要：

  据报道，天然存在的非溴夫定（1）和其类似物卤夫酮（3）的两种对映异构体的新合成。这种鲁棒的路线依赖于在烯丙醇8上进行的酶促动力学拆分（EKR）-交叉复分解（CM）序列。非对映选择性路易斯酸介导的所得烯酮6的环化反应得到哌啶12。关于其对映体过量，对于12的对映体和（-）- 12均获得87和88％ee的值，通过进行两次拆分过程将其增加到98％ee。溴化（以原位为特征）暂时的酒精保护），烷基化和氨基脱保护序列，最终得到目标化合物（+）-和（-）- 1和（+）-和（-）- 3。研究表明，作为铵盐的化合物在化学上是稳定的。但是，由于它们的游离碱，特别是在氯仿中，会发生C-2异构化。该异构化已被合成利用，以提供对映体富集的（+）-异铁贝氟定（2）和异卤夫古酮的两种对映体（14）。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2017.07.041

文献信息

• METHOD FOR PREPARING HALOFUGINONE DERIVATIVE
  申请人：Wang Xiaoqi

  公开号：US20120178929A1

  公开（公告）日：2012-07-12

  A method for preparing a halofuginone derivative, in particular a method for preparing an inhibitor medicament expressed by specific I-type procollagen in the invention a condensate of formula (II) reacts for 12-35 hours in a catalytic hydrogenation solvent with the existence of Ni—B amorphous alloy catalyst, at the hydrogen pressure of 0.1-10 Mpa and at the temperature of 10-60° C., and then the catalyst is filtered, the filtrate is decompressed to recover the solvent, the pH value is regulated to obtain a crude product of formula (I), and the crude product of the formula (I) is refined to obtain a refined product of formula (I).

  一种制备半氟吡咯醇衍生物的方法，特别是一种制备在发明中通过特定I型前胶原表达的抑制剂药物的方法，其中公式（II）的缩聚物在存在Ni—B非晶合金催化剂的催化氢化溶剂中，在0.1-10 Mpa的氢压和10-60°C的温度下反应12-35小时，然后过滤催化剂，将滤液减压以回收溶剂，调节pH值以获得公式（I）的粗产品，将公式（I）的粗产品精制以获得公式（I）的精制产品。
• A Scalable Total Synthesis of Halofuginone
  作者：Hua Xu、Wenhao Yin、Haoqiang Liang、Yanbo Nan、Fayang Qiu、Yehua Jin

  DOI：10.1021/acs.oprd.9b00059

  日期：2019.5.17

  A scalable total synthesis of halofuginone has been accomplished. This synthetic route features a total of 12 steps of highly efficient reactions, without any chromatographic purification. Halofuginone was obtained in 17% overall yield and over 98.5% HPLC purity. All the reaction conditions are mild and reliable. In addition, no hazardous materials are used or produced. All reagents are commercially

  已经完成了可扩展的卤夫酮的全合成。该合成路线共有12个高效反应步骤，无需任何色谱纯化。以17％的总收率和超过98.5％的HPLC纯度获得卤氟酮。所有反应条件温和可靠。此外，不使用或生产任何危险材料。所有试剂都是可商购的并且便宜。这条路线安全，可靠，可扩展，具有成本效益且对环境无害。
• 具有光学活性的常山酮及其中间体的合成方 法
  申请人：广州市朗启医药科技有限责任公司

  公开号：CN110452158B

  公开（公告）日：2020-07-21

  本发明涉及一种具有光学活性的顺式‑2‑(2‑氯丙烯基)‑3‑羟基哌啶的制备方法及其在制备常山酮中的应用。具有光学活性的顺式‑2‑(2‑氯丙烯基)‑3‑羟基哌啶的制备方法包括如下步骤：(1)在第一有机溶剂中，将消旋的顺式‑2‑(2‑氯丙烯基)‑3‑羟基哌啶与二苯甲酰酒石酸或其衍生物进行成盐反应产生沉淀，将所述沉淀重结晶，得到手性复盐；(2)在第二有机溶剂中，将所述手性复盐用碱性水溶液中和至碱性，得到具有光学活性的顺式‑2‑(2‑氯丙烯基)‑3‑羟基哌啶。该方法原料廉价易得、制备工艺简单、产物杂质少、无需柱层析纯化，并可实现高光学纯度常山酮的规模化生产制备。
• [EN] SYNTHESIS METHOD FOR HALOFUGINONE AND INTERMEDIATE THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS DE SYNTHÈSE D'UNE HALOFUGINONE ET D'UN INTERMÉDIAIRE DE CELLE-CI<br/>[ZH] 常山酮及其中间体的合成方法
  申请人：LAUNCH PHARMA TECH LTD

  公开号：WO2020134212A1

  公开（公告）日：2020-07-02

  提供一种常山酮及其中间体的合成方法，其反应式如下。其中：R 1选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；R 2选自：甲基、乙基；R 3选自：甲氧甲酰基、乙氧甲酰基、叔丁氧甲酰基、苄氧甲酰基、三氯乙氧甲酰基或苄基。该合成方法工艺简单、成本低，合成过程中副产物少，纯化工艺简单，无需柱层析纯化，产物收率高、杂质少、纯度高、产品质量可控、容易达到ICH申报要求并能用于工业化生产常山酮。
• SYNTHESIS METHOD FOR HALOFUGINONE AND INTERMEDIATE THEREOF
  申请人：Launch-Pharma Technologies, Ltd.

  公开号：EP3904340A1

  公开（公告）日：2021-11-03

  The present disclosure relates to a synthesis method for halofuginone and its intermediates, with the reaction formulas as shown below, wherein, R1 is selected from: methyl, ethyl, propyl, isopropyl or tert-butyl; R2 is selected from: methyl, ethyl; R3 is selected from: methoxyformyl, ethoxyformyl, tert-butoxyformyl, benzyloxyformyl, trichloroethoxyformyl or benzyl. The synthesis method in the present disclosure has many advantages, such as simple process, low cost, few by-products in the synthesis process, simple purification process, no need for column chromatography purification, high product yield, few impurities, high purity, controllable product quality, easy to meet the requirements of ICH declaration, and it can be used for industrial production of halofuginone.

  本公开涉及一种卤虫草酮及其中间体的合成方法，反应式如下所示，其中，R1选自：甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；R2选自：甲基、乙基；R3选自：甲氧基甲酰基、乙氧基甲酰基、叔丁氧基甲酰基、苄氧基甲酰基、三氯乙氧基甲酰基或苄基。本发明公开的合成方法具有工艺简单、成本低、合成过程中副产物少、纯化过程简单、无需柱层析纯化、产品收率高、杂质少、纯度高、产品质量可控、易于满足ICH申报要求等诸多优点，可用于卤夫酮的工业化生产。