tert-butyl 10-(chloromethyl)-5-oxo-9,10-dihydro-4H-pyrrolo [3',2':5,6]naphtho[1,8-de][1,3]oxazine-8(5H)-carboxylate | 1381964-07-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: tert-butyl 10-(chloromethyl)-5-oxo-9,10-dihydro-4H-pyrrolo [3',2':5,6]naphtho[1,8-de][1,3]oxazine-8(5H)-carboxylate
• 英文别名: Tert-butyl 11-(chloromethyl)-3-oxo-2-oxa-4,13-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,14]hexadeca-1(16),5,7,9,14-pentaene-13-carboxylate；tert-butyl 11-(chloromethyl)-3-oxo-2-oxa-4,13-diazatetracyclo[7.6.1.05,16.010,14]hexadeca-1(16),5,7,9,14-pentaene-13-carboxylate
• CAS: 1381964-07-3
• 化学式: C₁₉H₁₉ClN₂O₄
• 分子量: 374.824
• InChiKey: IODGVXVKMRAHHB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  519.4±50.0 °C(predicted)
• 密度：
  1.358±0.06 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  67.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 10-(chloromethyl)-5-oxo-9,10-dihydro-4H-pyrrolo [3',2':5,6]naphtho[1,8-de][1,3]oxazine-8(5H)-carboxylate 、 5-[((1H-indol-2-yl)carbonyl)amino]-1H-indole-2-carboxylic acid 在 盐酸 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.42h， 以52%的产率得到N-(2-(10-(chloromethyl)-5-oxo-5,8,9,10-tetrahydro-4H-pyrrolo [3',2':5,6]naphtho[1,8-de][1,3]oxazine-8-carbonyl)-1H-indol-5-yl)-1H-indole-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] CYCLIC PRODRUGS OF DUOCARMYCIN ANALOGS
  [FR] PROMÉDICAMENTS CYCLIQUES D'ANALOGUES DE DUOCARMYCINE

  摘要：

  该发明提供了DNA-反应性类似物duocarmycin和CC-1065抗癌药物的前药，其中循环前药形式，如氨基甲酸酯，硫代氨基甲酸酯或氨基甲酸酰胺，可以在体内被患者水解，产生包含DNA烷基化基团和结合/靶向基团的生物活性剂。DNA-反应性基团是与异环丙环己酮融合的杂环基团，可以通过该发明的循环氨基甲酸酯前药的内源水解产生。在体内激活过程中，循环氨基甲酸酯前药不产生任何残留副产物。还提供了合成方法和生物学方法和数据。

  公开号：

  WO2013148631A1
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl (4-(benzyloxy)-5-bromonaphthalen-2-yl)carbamate 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 N-碘代丁二酰亚胺 、 偶氮二异丁腈 、 palladium 10% on activated carbon 、 四丁基氟化铵 、 氢气 、 三正丁基氢锡 、 四丁基碘化铵 、 sodium hydride 、 对甲苯磺酸 、 lithium hexamethyldisilazane 、 2-(二环己基膦基)联苯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 mineral oil 、 苯 为溶剂， 反应 46.0h， 生成 tert-butyl 10-(chloromethyl)-5-oxo-9,10-dihydro-4H-pyrrolo [3',2':5,6]naphtho[1,8-de][1,3]oxazine-8(5H)-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  一种新型、异常有效的 Duocarmycin 氨基甲酸酯前药，不释放残留副产物

  摘要：

  seco -CBI-吲哚2的独特杂环氨基甲酸酯前药据报道，不释放残留副产物的 duocarmycin 和 CC-1065 天然产物家族的一类可水解前药的新成员。前药设计为通过氨基甲酸酯的水解激活，释放游离药物，而不会裂解释放可追踪的外来基团。与先前检测的在体内快速裂解的氨基甲酸酯前药不同，发现环状氨基甲酸酯在化学和生物条件下对水解异常稳定，提供了非常有效的游离药物的缓慢、持续释放。前药的体内评估发现其功效超过母体药物，其疗效与毒性的治疗窗口远大于母体药物，

  DOI：

  10.1021/jm300330b

文献信息

• Cyclic N-Acyl O-Amino Phenol CBI Derivative
  申请人：BOGER Dale L.

  公开号：US20160016972A1

  公开（公告）日：2016-01-21

  A group of cyclic N-acyl O-amino phenol CBI derivatives were synthesized and shown to be pro-drugs, subject to reductive activation by cleavage of a N—O bond, effectively releasing the free drug in functional in vitro cellular assays for cytotoxic activity approaching the activity of the free drug, yet remain essentially stable to ex vivo DNA alkylation conditions. Assessment of the in vivo antitumor activity of a representative pro-drug indicates that a contemplated pro-drug approaches the potency and exceeds the efficacy of the free drug itself (CBI-indole 2 ), indicating that the inactive pro-drugs not only effectively release the free drug in vivo, but that they offer additional advantages related to a controlled or targeted release in vivo.

  一组环状N-酰基O-氨基苯酚CBI衍生物被合成并表明是前药，受还原活化的影响，通过断裂N-O键有效地释放自由药物，在体外细胞活性测定中，细胞毒性活性接近自由药物，但基本稳定于体外DNA烷基化条件。对代表性前药的体内抗肿瘤活性评估表明，考虑的前药接近于自由药物的效力，并超过了自由药物本身（CBI-indole2），表明不活性前药不仅在体内有效地释放自由药物，而且它们提供了与体内控制或靶向释放相关的额外优势。
• [EN] CYCLIC N-ACYL O-AMINO PHENOL CBI DERIVATIVE<br/>[FR] DÉRIVÉ DE N-ACYL O-AMINO PHÉNOL CBI CYCLIQUE
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2014160586A8

  公开（公告）日：2014-11-06
• Efficacious Cyclic <i>N</i>-Acyl <i>O</i>-Amino Phenol Duocarmycin Prodrugs
  作者：Amanda L. Wolfe、Katharine K. Duncan、Nikhil K. Parelkar、Douglas Brown、George A. Vielhauer、Dale L. Boger

  DOI：10.1021/jm400413r

  日期：2013.5.23

  Two novel cyclic N-acyl O-amino phenol prodrugs are reported as new members of a unique class of reductively cleaved prodrugs of the duocarmycin family of natural products. These prodrugs were explored with the expectation that they may be cleaved selectively within hypoxic tumor environments that have intrinsically higher concentrations of reducing nucleophiles and were designed to liberate the free drug without the release of an extraneous group. In vivo evaluation of the prodrug 6 showed that it exhibits extraordinary efficacy (T/C > 1500, L1210; 6110 one year survivors), substantially exceeding that of the free drug, that its therapeutic window of activity is much larger, permitting a dosing >= 40-fold higher than the free drug, and yet that it displays a potency in vivo that approaches the free drug (within 3-fold). Clearly, the prodrug 6 benefits from either its controlled slow release of the free drug or its preferential intracellular reductive cleavage.
• US9586974B2
  申请人：——

  公开号：US9586974B2

  公开（公告）日：2017-03-07
• [EN] CYCLIC PRODRUGS OF DUOCARMYCIN ANALOGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS CYCLIQUES D'ANALOGUES DE DUOCARMYCINE
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2013148631A1

  公开（公告）日：2013-10-03

  The invention provides prodrugs of DNA-reactive analogs of duocarmycin and CC-1065 anticancer agents, wherein a cyclic prodrug form, such as carbamate, thionocarbamate, or carbamimidate, can be hydrolyzed by the patient in vivo to yield a respective bioactive agent comprising a DNA-alkylating moiety and a binding/targeting moiety. The DNA-reactive moiety is a γ-spirocyclohexenone fused to a heterocyclyl group which can be produced by endogenous hydrolysis of a cyclic carbamate prodrug of the invention. The cyclic carbamate prodrug produces no residual byproduct during activation in vivo. Methods of synthesis and biological methods and data are also provided.

  该发明提供了DNA-反应性类似物duocarmycin和CC-1065抗癌药物的前药，其中循环前药形式，如氨基甲酸酯，硫代氨基甲酸酯或氨基甲酸酰胺，可以在体内被患者水解，产生包含DNA烷基化基团和结合/靶向基团的生物活性剂。DNA-反应性基团是与异环丙环己酮融合的杂环基团，可以通过该发明的循环氨基甲酸酯前药的内源水解产生。在体内激活过程中，循环氨基甲酸酯前药不产生任何残留副产物。还提供了合成方法和生物学方法和数据。