rac-(trans-3,4)-4-{4-[2-(2-aminophenylcarbamoyl)vinyl]phenyl}-1-tert-butylpyrrolidine-3-carboxylic acid (4-chlorophenyl)amide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 肉桂酸及其衍生物
• 英文名称: rac-(trans-3,4)-4-{4-[2-(2-aminophenylcarbamoyl)vinyl]phenyl}-1-tert-butylpyrrolidine-3-carboxylic acid (4-chlorophenyl)amide
• 英文别名: rac-(trans-3,4)-4-{4-[(E)-2-(2-amino-phenylcarbamoyl)-vinyl]-phenyl}-1-tert-butyl-pyrrolidine-3-carboxylic acid (4-chloro-phenyl)-amide；(3R,4S)-4-[4-[(E)-3-(2-aminoanilino)-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]-1-tert-butyl-N-(4-chlorophenyl)pyrrolidine-3-carboxamide
• 化学式: C₃₀H₃₃ClN₄O₂
• 分子量: 517.071
• InChiKey: AZBTWACSPBCZKC-BWDSRVSCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  87.5
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-Boc-1,2-亚苯基二胺 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 lithium hydroxide monohydrate 、 三乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 三(邻甲基苯基)磷 、 氯甲酸异丁酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 39.0h， 生成 rac-(trans-3,4)-4-{4-[2-(2-aminophenylcarbamoyl)vinyl]phenyl}-1-tert-butylpyrrolidine-3-carboxylic acid (4-chlorophenyl)amide
  参考文献：
  名称：

  类组蛋白组去乙酰化酶抑制剂的药代动力学优化和肝癌肿瘤反应相关候选预测生物标志物的鉴定

  摘要：

  在这里，我们描述了一系列的类选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的药代动力学优化，以及随后使用患者来源的HCC肿瘤异种移植模型为我们的临床线索鉴定了肝细胞癌（HCC）肿瘤反应的候选预测性生物标志物。通过构象约束和支架跳跃的结合，我们降低了我们的HDAC抑制剂的体内清除率（CL），并显着提高了其HDAC抑制剂的生物利用度（F）和暴露（AUC），同时保持了对I类HDAC系列的选择性以及对HDAC1的特殊效力，导致产生临床铅5（HDAC1 IC 50 = 60 nM，小鼠CL = 39 mL / min / kg，小鼠F= 100％，单次口服剂量10 mg / kg后的小鼠AUC = 6316 h·ng / mL）。然后，我们在生物标记物发现先导研究中使用患者衍生的肿瘤异种移植模型评估了5个，其中三个模型中的两个对治疗有反应。通过比较这三种模型在不同时间点的肿瘤反应状态与复合肿瘤暴露，乙酰化

  DOI：

  10.1021/jm3011838

文献信息

• Pharmacokinetic Optimization of Class-Selective Histone Deacetylase Inhibitors and Identification of Associated Candidate Predictive Biomarkers of Hepatocellular Carcinoma Tumor Response
  作者：Jason C. Wong、Guozhi Tang、Xihan Wu、Chungen Liang、Zhenshan Zhang、Lei Guo、Zhenghong Peng、Weixing Zhang、Xianfeng Lin、Zhanguo Wang、Jianghua Mei、Junli Chen、Song Pan、Nan Zhang、Yongfu Liu、Mingwei Zhou、Lichun Feng、Weili Zhao、Shijie Li、Chao Zhang、Meifang Zhang、Yiping Rong、Tai-Guang Jin、Xiongwen Zhang、Shuang Ren、Ying Ji、Rong Zhao、Jin She、Yi Ren、Chunping Xu、Dawei Chen、Jie Cai、Song Shan、Desi Pan、Zhiqiang Ning、Xianping Lu、Taiping Chen、Yun He、Li Chen

  DOI：10.1021/jm3011838

  日期：2012.10.25

  Herein, we describe the pharmacokinetic optimization of a series of class-selective histone deacetylase (HDAC) inhibitors and the subsequent identification of candidate predictive biomarkers of hepatocellular carcinoma (HCC) tumor response for our clinical lead using patient-derived HCC tumor xenograft models. Through a combination of conformational constraint and scaffold hopping, we lowered the in

  在这里，我们描述了一系列的类选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的药代动力学优化，以及随后使用患者来源的HCC肿瘤异种移植模型为我们的临床线索鉴定了肝细胞癌（HCC）肿瘤反应的候选预测性生物标志物。通过构象约束和支架跳跃的结合，我们降低了我们的HDAC抑制剂的体内清除率（CL），并显着提高了其HDAC抑制剂的生物利用度（F）和暴露（AUC），同时保持了对I类HDAC系列的选择性以及对HDAC1的特殊效力，导致产生临床铅5（HDAC1 IC 50 = 60 nM，小鼠CL = 39 mL / min / kg，小鼠F= 100％，单次口服剂量10 mg / kg后的小鼠AUC = 6316 h·ng / mL）。然后，我们在生物标记物发现先导研究中使用患者衍生的肿瘤异种移植模型评估了5个，其中三个模型中的两个对治疗有反应。通过比较这三种模型在不同时间点的肿瘤反应状态与复合肿瘤暴露，乙酰化