(S)-(+)-N-羟基-4-(3-甲基-2-苯基丁酰氨基)苯甲酰胺 | 935881-37-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 表观遗传学(Epigenetics)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (S)-(+)-N-羟基-4-(3-甲基-2-苯基丁酰氨基)苯甲酰胺
• 中文别名: (S)-N-羟基-4-(3-甲基-2-苯基丁酰胺基)苯甲酰胺；AR-42抑制剂
• 英文名称: AR-42
• 英文别名: (S)-(+)-N-hydroxy-4-(3-methyl-2-phenyl-butyrylamino)-benzamide；(S)-(+)-N-hydroxy-4-(3-methyl-2-phenylbutyrylamino)benzamide；(S)-N-hydroxy-4-(3-methyl-2-phenylbutanamido)benzamide；histone deacetylase 42；(OSU-HDAC42)；(S)-HDAC-42；N-hydroxy-4-[[(2S)-3-methyl-2-phenylbutanoyl]amino]benzamide
• CAS: 935881-37-1
• 化学式: C₁₈H₂₀N₂O₃
• 分子量: 312.368
• InChiKey: LAMIXXKAWNLXOC-INIZCTEOSA-N

物化性质

• 密度：
  1.223
• 溶解度：
  不溶于乙醇；不溶于水； DMSO 中≥15.62 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  78.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 海关编码：
  2924299090
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

AR-42 是一种 HDAC 抑制剂，IC50 为30 nM。Phase 1。

体外研究

AR-42 治疗诱导组蛋白高度乙酰化和 p21（WAF/CIP1）过表达，并抑制 DU-145 细胞的生长，IC50 为0.11 μM。HDAC42 能够有效抑制 U87MG 和 PC-3 细胞的增殖，部分原因是由于其下调 Akt 信号的能力。AR-42 抑制 PC-3 和 LNCaP 细胞的生长，IC50 分别为 0.48 μM 和 0.3 μM。与 SAHA 相比，AR-42 表现出显著更高的促凋亡作用，并导致 PC-3 细胞中磷酸化-Akt、Bcl-xL 和存活素的明显下降。在恶性肥大细胞系中，AR-42 治疗诱导生长抑制、细胞周期阻滞、细胞凋亡和 caspases-3/7 的激活。AR-42 治疗通过抑制 Kit 转录、解除 Kit 与热休克蛋白90 (HSP90) 的结合并上调 HSP70 来下调 Kit 表达。AR-42 还通过下调 p-Akt、总 Akt、磷酸化 STAT3/5（pSTAT3/5）和总 STAT3/5 的表达来抑制细胞生长。AR-42 有效抑制 JeKo-1、Raji 和 697 细胞的生长，IC50 小于 0.61 μM。AR-42 还会使 CLL 细胞对 TNF-相关凋亡诱导配体 (TRAIL) 更加敏感，这可能是通过减少 c-FLIP 实现的。在肝细胞癌 (HCC) 细胞中，AR-42 治疗还会通过下调 Akt/mTOR 信号和诱导 ER 压力来诱导自噬。

体内研究

PC-3 肿瘤异种移植物在25 mg/kg 和 50 mg/kg 的 AR-42 处理后分别被抑制了52% 和67%，而相同剂量的 SAHA 只抑制了31%。与 SAHA 治疗的小鼠相比，AR-42 治疗小鼠的瘤内磷酸化-Akt 和 Bcl-xL 的水平显著降低。在转基因腺癌的小鼠前列腺 (TRAMP) 模型中，AR-42 给药不仅降低了前列腺上皮内瘤（PIN）的严重度，并完全阻止了其进展到低分化肿瘤，而且还使肿瘤生成转变为更分化的表型，分别抑制了86% 和 85% 的绝对泌尿生殖道重量。AR-42 显著减少了白血球数，并在三个负荷 B 细胞恶性肿瘤的独立小鼠模型中延长了生存时间而没有毒性。

总结

总之，AR-42 在体内外均表现出强大的抗增殖和促凋亡作用，其活性优于 SAHA。其潜在机制包括调控多个关键信号通路，并在多种细胞系中显示出广泛的抗癌效果。此外，在动物模型中的疗效也进一步支持了 AR-42 作为治疗多种癌症的一种有前景的候选药物。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-BOC-4-氨基苯甲酸 在 palladium on activated charcoal N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphoramidic chloride 、 氢气 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 (S)-(+)-N-羟基-4-(3-甲基-2-苯基丁酰氨基)苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Structure-Based Optimization of Phenylbutyrate-Derived Histone Deacetylase Inhibitors

  摘要：

  Previously, we developed a strategy to develop a novel class of histone deacetylase (HDAC) inhibitors by tethering short-chain fatty acids with Zn2+-chelating motifs, which led to N-hydroxy-4-(4-phenylbutyryl-amino)benzamide (HTPB), a hydroxamate-tethered phenylbutyrate derivative with sub-micromolar potency in inhibiting HDAC activity and cancer cell proliferation. In this study, we carried out structure-based optimization of HTPB by using the framework generated by the structure of histone deacetylase-like protein (HDLP)-trichostatin A (TSA) complexes. Docking of HTPB into the HDLP binding domain suggested that the hydrophobic microenvironment encompassed by Phe-198 and Phe-200 could be exploited for structural optimization. This premise was corroborated by the greater potency of (S)-(+)-N-hydroxy-4-(3-methyl-2-phenylbutyrylamino)-benzamide [(S)-11] (IC50 in HDAC inhibition, 16 nM), of which the isopropyl moiety was favorable in interacting with this hydrophobic motif. (S)-11 at concentrations as low as 0.1 mu M was effective in causing histone hyperacetylation and p21(WAF/CIP1) overexpression and suppressing proliferation in cancer cells.

  DOI：

  10.1021/jm0503749

文献信息

• ESTER DERIVATIVES OF ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS AND METHODS FOR THEIR USE
  申请人：The University of British Columbia

  公开号：US20140335080A1

  公开（公告）日：2014-11-13

  Compounds having a structure of Structure I: or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, or stereoisomer thereof, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , J 1 , J 2 , X, Z, n 1 and n 2 are as defined herein, and wherein at least one of R 1 , R 2 or R 3 is an alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl ester, are provided. Uses of such compounds for treatment of various indications, including prostate cancer, as well as methods of treatment involving such compounds are also provided.

  具有结构I的化合物：或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、J1、J2、X、Z、n1和n2如本文所定义，并且其中至少有一个R1、R2或R3是烷基、烯基、芳基或芳基酯。提供了这些化合物用于治疗各种适应症，包括前列腺癌的用途，以及涉及这些化合物的治疗方法。
• ISOTHIOCYANATE-ANDROGEN RECEPTOR INHIBITOR CONJUGATES FOR APOPTOSIS AND/OR FERROPTOSIS INDUCTION IN CANCER CELLS
  申请人：WAYNE STATE UNIVERSITY

  公开号：US20210106571A1

  公开（公告）日：2021-04-15

  Isothiocyanate (ITC)-androgen receptor (AR) inhibitor conjugates for apoptosis induction in cancer cells are described. The conjugates can have electrophilicity blocked with an agent such as N-acetyl cysteine. When administered in combination with a glutathione (GSH)-depleting agent, the conjugates result in ferroptosis of cancer cells.

  描述了用于在癌细胞中诱导凋亡的异硫氰酸酯（ITC）-雄激素受体（AR）抑制剂结合物。这些结合物的亲电性可以通过N-乙酰半胱氨酸等试剂进行阻断。当与谷胱甘肽（GSH）耗竭剂联合使用时，这些结合物会导致癌细胞的铁死亡。
• BISPHENOL DERIVATIVES AND THEIR USE AS ANDROGEN RECEPTOR ACTIVITY MODULATORS
  申请人：THE UNIVERSITY OF BRITISH COLUMBIA

  公开号：US20170298033A1

  公开（公告）日：2017-10-19

  Compounds having a structure of Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer or stereoisomer thereof, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 11a , R 11b , R 11c , R 11d , and X, are as defined herein, are provided. Uses of such compounds for modulating androgen receptor activity, imaging diagnostics in cancer and therapeutics, and methods for treatment of subjects in need thereof, including prostate cancer are also provided.

  具有以下化学结构的化合物：或其药用盐、互变异构体或立体异构体，其中R1、R2、R3、R11a、R11b、R11c、R11d和X的定义如本文所述。提供了这些化合物用于调节雄激素受体活性、在癌症中进行成像诊断和治疗以及治疗需要的受试者的方法，包括前列腺癌。
• BISPHENOL ETHER COMPOUNDS WITH NOVEL BRIDGING GROUPS AND METHODS FOR THEIR USE
  申请人：British Columbia Cancer Agency Branch

  公开号：US20150010469A1

  公开（公告）日：2015-01-08

  Compounds having a structure of Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt, tautomer, stereoisomer or deuterated analogue thereof, wherein X, R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , M 1 , M 2 , L 1 , L 2 , J 1 , J 2 , a 1 , a 2 , b 1 and b 2 are as defined herein, are provided. Uses of such compounds for treatment of various indications, including prostate cancer as well as methods of treatment involving such compounds are also provided.

  本文提供具有如下式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或氘代类似物，其中X、R、R1、R2、R3、R4、M1、M2、L1、L2、J1、J2、a1、a2、b1和b2的定义如本文所述。本文还提供了这些化合物用于治疗各种症状的用途，包括前列腺癌以及涉及这些化合物的治疗方法。
• METHOD OF TREATING VIRAL INFECTIONS
  申请人：EPIPHANY BIOSCIENCES

  公开号：US20150050241A1

  公开（公告）日：2015-02-19

  The present invention is directed to methods and compositions employing 9-(4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butyl)guanine (“H2G”) or derivatives or analogs thereof for the treatment of viral diseases, as well as for the treatment of other conditions, including, but not limited to, cancer, chronic fatigue syndrome, Alzheimer's disease, multiple sclerosis and Graves' disease. The H2G or derivative or analog thereof can be administered in a pharmaceutical composition and can be administered with an additional antiviral therapeutic agent or another agent for the treatment of other conditions.

  本发明涉及使用9-（4-羟基-2-（羟甲基）丁基）鸟嘌呤（“H2G”）或其衍生物或类似物的方法和组合物，用于治疗病毒性疾病，以及用于治疗其他疾病，包括但不限于癌症、慢性疲劳综合征、阿尔茨海默病、多发性硬化症和格雷夫斯病。 H2G或其衍生物或类似物可以在药物组合物中给予，并且可以与其他抗病毒治疗药物或其他治疗其他疾病的药物一起给予。