(3,3-difluoro-azetidin-1-yl)-{3-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl]-1H-indazol-5-yl}methanone

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: (3,3-difluoro-azetidin-1-yl)-{3-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl]-1H-indazol-5-yl}methanone
• 英文别名: (3,3-difluoroazetidin-1-yl)-[3-[[4-(1-methylpyrazol-4-yl)phenyl]methyl]-2H-indazol-5-yl]methanone
• 化学式: C₂₂H₁₉F₂N₅O
• 分子量: 407.423
• InChiKey: APIRNJQTJSYXTA-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  66.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-溴吲唑-3-甲酸 在 三乙基硅烷 、 4-二甲氨基吡啶 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 potassium tert-butylate 、 氧气 、 potassium acetate 、 caesium carbonate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 67.0h， 生成 (3,3-difluoro-azetidin-1-yl)-{3-[4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzyl]-1H-indazol-5-yl}methanone
  参考文献：
  名称：

  从 HSP90 药效团中发现强效和选择性 CDK8 抑制剂

  摘要：

  在这里，我们描述了 3-苄基吲唑作为 CDK8 的有效和选择性抑制剂的发现和优化，同时调节 CDK19，这是从默克化合物集合的高通量筛选 (HTS) 活动中发现的。具有强 HSP90 亲和力的主要命中随后被优化为有效和选择性的 CDK8 抑制剂，这些抑制剂在基于细胞的测定中显示出对 WNT 途径活性的抑制。X 射线晶体学数据表明，3-苄基吲唑占据 CDK8 的 ATP 结合位点并采用 I 型结合模式。药物化学优化成功地提高了效力、物理化学性质和口服药代动力学。在APC中证实了对 CDK8 的药效生物标志物 phospho-STAT1 的调节-口服给药后的突变SW620人结肠直肠癌异种移植模型。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2016.01.062

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED INDAZOLES AND RELATED HETEROCYCLES<br/>[FR] INDAZOLES SUBSTITUÉS ET HÉTÉROCYCLES ASSOCIÉS
  申请人：MERCK PATENT GMBH

  公开号：WO2016041618A1

  公开（公告）日：2016-03-24

  The present invention relates to substituted indazoles and related heterocycles. These compounds are useful for the prevention and/or treatment of hyperproliferative, inflammatory and degenerative disorders and diseases. Thus, this invention is also concerned with the use of the compounds of the present invention for the the prevention and/or treatment of hyperproliferative, inflammatory and degenerative disorders and diseases as well as pharmaceutical composition, medicaments and kits comprising the substituted indazoles and related heterocycles of the present invention and processes for manufacturing those compounds.

  本发明涉及取代吲唑和相关杂环化合物。这些化合物对于预防和/或治疗过度增殖、炎症和退行性疾病和疾病非常有用。因此，本发明还涉及利用本发明的化合物预防和/或治疗过度增殖、炎症和退行性疾病和疾病，以及包含取代吲唑和相关杂环化合物的药物组合物、药物和工具箱的用途，以及制造这些化合物的过程。