5'-deoxy-3'-O-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-2'-O-methyl-5'-oxouridine | 1340585-88-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 5'-deoxy-3'-O-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-2'-O-methyl-5'-oxouridine
• 英文别名: (2S,5R)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-methoxy-tetrahydrofuran-2-carbaldehyde；(2S,3S,4R,5R)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-methoxyoxolane-2-carbaldehyde
• CAS: 1340585-88-7
• 化学式: C₁₆H₂₆N₂O₆Si
• 分子量: 370.478
• InChiKey: VJCYBUPMYDPOCA-FMKGYKFTSA-N

物化性质

• 密度：
  1.19±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.04
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.69
• 拓扑面积：
  94.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5'-deoxy-3'-O-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-2'-O-methyl-5'-oxouridine 在 盐酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 67.0h， 生成 5’-(S)-C-methyl-2’-O-methyluridine
  参考文献：
  名称：

  5'- C-甲基嘧啶修饰的寡核苷酸的双链热力学稳定性和增强的核酸酶抗性的结构基础

  摘要：

  尽管明智地使用化学修饰有助于核酸疗法的成功，但是较差的系统稳定性仍然是主要障碍。在磷酸骨架周围引入官能团可以增强寡核苷酸（ON）的核酸酶抗性。在这里，我们报告对映体纯（R）-和（S）-5'- C-甲基（C5'-Me）取代的核苷的合成及其掺入ONs中。这些修饰通常导致寡核苷酸（ON）双链体的热稳定性降低，其方式取决于C5'处的立体构型，且（R）-词首。由于用（R）-或（S）-C5'-Me核苷酸修饰ON的3'端，导致抗蛇毒磷酸二酯酶的稳定性增强。具有不同2'-取代基的（S）-异构体比相应的（R）-异构体对3'-核酸外切酶具有更大的抵抗力。具有（R）-或（S）-5'- C-甲基-2'-脱氧2'-氟尿苷[（R）-或（S）-C5'-Me-2'-FU]]分别表明，C5'-Me的立体化学取向和由烷基取代产生的空间效应是热稳定性的主要决定因素，并且可能是抗药性的分子起源。核酸酶。X射线和NMR结构分析表明

  DOI：

  10.1021/acs.joc.5b02375
• 作为产物：
  描述：

  2'-甲氧基尿苷 在 咪唑 、 戴斯-马丁氧化剂 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 43.08h， 生成 5'-deoxy-3'-O-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-2'-O-methyl-5'-oxouridine
  参考文献：
  名称：

  作为磷酸盐模拟物的新型环丙基膦酸核苷酸的合成

  摘要：

  寡核苷酸固有的体内不稳定性是开发基于 RNAi 的疗法的众多挑战之一。对 5'-末端的化学修饰作为一种现有的范式，可以使磷酸化的反义链不易被内源性酶降解。最近的研究表明，与未修饰的磷酸衍生物相比，在寡核苷酸末端安装 5'-环丙基膦酸酯会导致更大程度的靶蛋白敲低。在本文中，我们报告了 5'-修饰的尿苷的合成。

  DOI：

  10.1039/d1cc02328d

文献信息

• [EN] SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA) MOLECULES AND USES THEREOF FOR CORONAVIRUS DISEASES<br/>[FR] MOLÉCULES D'ACIDE NUCLÉIQUE INTERFÉRENT COURT (SINA) ET LEURS UTILISATIONS POUR LES MALADIES À CORONAVIRUS
  申请人：ALIGOS THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021207637A1

  公开（公告）日：2021-10-14

  The present invention is in the field of pharmaceutical compounds and preparations and method of their use in the treatment of disease. Described are short interfering nucleic acid (siNA) molecules comprising modified nucleotides, compositions containing the same, and uses thereof for treating or preventing coronavirus infections. In particular, the present invention is in the field of siNA molecules effective against a broad spectrum of coronaviruses, and especially the β-coronaviruses, including SARS-CoV-2, the causative agent of COVID-19.

  本发明涉及制药化合物和制剂领域，以及它们在治疗疾病中的使用方法。描述了包含修饰核苷酸的短干扰核酸（siNA）分子，含有这些分子的组合物，以及用于治疗或预防冠状病毒感染的用途。具体来说，本发明涉及对广泛谱的冠状病毒，尤其是β-冠状病毒，包括引发COVID-19的SARS-CoV-2的有效siNA分子领域。
• [EN] MODIFIED DOUBLE-STRANDED RNA AGENTS<br/>[FR] AGENTS D'ARN DOUBLE BRIN MODIFIÉ
  申请人：ALNYLAM PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2016028649A1

  公开（公告）日：2016-02-25

  One aspect of the present invention relates to double-stranded RNA (dsRNA) agent capable of inhibiting the expression of a target gene. The sense strand of the dsRNA agent comprises at least one thermally destabilizing nucleotide, and at least one said thermally destabilizing nucleotide occurring at a site opposite to the seed region (positions 2-8) of the antisense strand; and the antisense strand of the dsRNA agent comprises at least two modified nucleotides that provide the nucleotide a steric bulk that is less than or equal to the steric bulk of a 2'-OMe modification, wherein said modified nucleotides are separated by 11 nucleotides in length. Other aspects of the invention relates to pharmaceutical compositions comprising these dsRNA agents suitable for therapeutic use, and methods of inhibiting the expression of a target gene by administering these dsRNA agents, e.g., for the treatment of various disease conditions.

  本发明的一个方面涉及能够抑制靶基因表达的双链RNA（dsRNA）试剂。dsRNA试剂的sense链包含至少一个热不稳定核苷酸，并且至少一个该热不稳定核苷酸出现在与antisense链的seed区域（位置2-8）相对的位置上；dsRNA试剂的antisense链包含至少两个修饰核苷酸，这些核苷酸提供的立体体积小于或等于2'-OMe修饰的立体体积，其中这些修饰的核苷酸相隔11个核苷酸长度。该发明的其他方面涉及包含这些dsRNA试剂的药物组合物，适用于治疗用途，并通过给予这些dsRNA试剂的方法来抑制靶基因的表达，例如用于治疗各种疾病条件。
• Synthesis and Biophysical Characterization of RNAs Containing (<i>R</i>)- and (<i>S</i>)-5′-<i>C</i>-Aminopropyl-2′-<i>O</i>-methyluridines
  作者：Ryohei Kajino、Yusuke Maeda、Hisae Yoshida、Kenji Yamagishi、Yoshihito Ueno

  DOI：10.1021/acs.joc.8b03277

  日期：2019.3.15

  We designed and synthesized (R)-5′-C-aminopropyl-2′-O-methyluridine and (S)-5′-C-aminopropyl-2′-O-methyluridine, which are applicable to small interfering RNAs (siRNAs). We have evaluated the properties of siRNAs containing (R)-5′-C-aminopropyl-2′-O-methyl and (S)-5′-C-aminopropyl-2′-O-methyl modifications and have compared them to that of the 4′-C-aminopropyl-2′-O-methyl modification. Although these

  我们设计并合成了（R）-5'- C-氨基丙基-2'- O-甲基尿苷和（S）-5'- C-氨基丙基-2'- O-甲基尿苷，它们适用于小型干扰RNA（siRNA） 。我们评估了包含（R）-5' - C-氨基丙基-2' - O-甲基和（S）-5' - C-氨基丙基-2' - O-甲基修饰的siRNA的特性，并将其与4'- C-氨基丙基-2'- O的含量-甲基修饰。尽管这些修饰降低了双链RNA（dsRNA）和siRNA的热稳定性，但是包含（S）-5'- C-氨基丙基-2'- O-甲基修饰的dsRNA在最高的解链温度（T m）中显示出他们。修饰的siRNA的沉默活性通过使用HeLa细胞的双重荧光素酶报告基因分析来评估。（R）-5' - C-氨基丙基-2' - O-甲基和（S）-5' - C-氨基丙基-2' - O的结合发现在引导和引导链上的甲基修饰对siRNA的沉默活性是容许的，除了在引导链的种子区
• Synthesis and anti-HCV activity of 3′,4′-oxetane nucleosides
  作者：Wonsuk Chang、Jinfa Du、Suguna Rachakonda、Bruce S. Ross、Serge Convers-Reignier、Wei T. Yau、Jean-Francois Pons、Eisuke Murakami、Haiying Bao、Holly Micolochick Steuer、Phillip A. Furman、Michael J. Otto、Michael J. Sofia

  DOI：10.1016/j.bmcl.2010.06.025

  日期：2010.8

  treat this disease. Our first generation nucleoside HCV inhibitor, RG7128 has already established proof-of-concept in the clinic and is currently in phase IIb clinical trials. As part of our continuing efforts to discover novel anti-HCV agents, 3′,4′-oxetane cytidine and adenosine nucleosides were prepared as inhibitors of HCV RNA replication. These nucleosides were shown not to be inhibitors of HCV

  丙型肝炎病毒折磨着全世界大约 1.8 亿人，目前没有可用于治疗这种疾病的直接作用的抗病毒药物。我们的第一代核苷 HCV 抑制剂 RG7128 已经在临床上建立了概念验证，目前处于 IIb 期临床试验中。作为我们不断努力发现新型抗 HCV 药物的一部分，我们制备了 3',4'-氧杂环丁烷胞苷和腺苷核苷作为 HCV RNA 复制的抑制剂。如在全细胞亚基因组复制子测定中所确定的，这些核苷显示不是HCV的抑制剂。然而，2'-单/二氟类似物4、5和6很容易被脱氧胞苷激酶磷酸化为它们的单磷酸盐代谢物，并且它们的三磷酸盐衍生物在体外被证明是 HCV NS5B 聚合酶的抑制剂。复制子测定中缺乏抗 HCV 活性可能是由于单磷酸盐不能转化为其相应的二磷酸盐。
• Facile Synthesis, Geometry, and 2′-Substituent-Dependent in Vivo Activity of 5′-(<i>E</i>)- and 5′-(<i>Z</i>)-Vinylphosphonate-Modified siRNA Conjugates
  作者：Rubina Giare Parmar、Christopher R. Brown、Shigeo Matsuda、Jennifer L. S. Willoughby、Christopher S. Theile、Klaus Charissé、Donald J. Foster、Ivan Zlatev、Vasant Jadhav、Martin A. Maier、Martin Egli、Muthiah Manoharan、Kallanthottathil G. Rajeev

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01147

  日期：2018.2.8

  (E)-Vinylphosphonate ((E)-VP), a metabolically stable phosphate mimic at the 5′-end of the antisense strand, enhances the in vivo potency of siRNA. Here we describe a straightforward synthetic approach to incorporate a nucleotide carrying a vinylphosphonate (VP) moiety at the 5′-end of oligonucleotides under standard solid-phase synthesis and deprotection conditions by utilizing pivaloyloxymethyl (POM) protected

  （E）-乙烯基膦酸酯（（E）-VP）是一种在反义链5'端具有代谢稳定性的磷酸盐模拟物，可增强siRNA的体内效力。在这里，我们描述了一种简单的合成方法，通过利用新戊酰氧基甲基（POM）保护的VP-核苷亚磷酰胺，在标准固相合成和脱保护条件下并入在寡核苷酸的5'-末端带有乙烯基膦酸酯（VP）部分的核苷酸。POM保护提高了5'-VP修饰的寡核苷酸的范围和可扩展性，并且从更广泛的意义上说，增强了用膦酸酯部分修饰的寡核苷酸的合成。三价N-乙酰半乳糖胺缀合的小干扰RNA（GalNAc-siRNA），包含（E与类似的（Z）异构体相比，VP的几何异构体在小鼠中具有强大的RNAi介导的基因沉默，从而改善了RISC装载，尽管组织积累相似。我们还获得了结构上的见解，以了解为什么只有与5'-（E）-VP结合才能很好地耐受较大的2'-核糖替代品，例如2'- O- [2-（甲基氨基）-2-氧代乙基] 。