1-((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-(hydroxymethyl)-3-methoxy-tetrahydrofuran-2-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione | 171268-84-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 英文名称: 1-((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-(hydroxymethyl)-3-methoxy-tetrahydrofuran-2-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
• 英文别名: 3'-O-(t-Butyldimethylsilyl)-2'-O-methyluridine；1-[(2R,3R,4R,5R)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione
• CAS: 171268-84-1
• 化学式: C₁₆H₂₈N₂O₆Si
• 分子量: 372.494
• InChiKey: VWMFRWSCFRRALN-FMKGYKFTSA-N

物化性质

• 密度：
  1.20±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.83
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  97.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

3′-O-[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-2′-O-甲基尿苷是一种尿苷类似物，具有潜在的抗癫痫作用。这种类似物可用于研究其抗惊厥和抗焦虑活性，并且有望用于开发新的抗高血压药物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-(hydroxymethyl)-3-methoxy-tetrahydrofuran-2-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione 在 戴斯-马丁氧化剂 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 5'-deoxy-3'-O-[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-2'-O-methyl-5'-oxouridine
  参考文献：
  名称：

  5'-（E）-和5'-（Z）-乙烯基膦酸酯修饰的siRNA的体内合成的简便合成，几何形状和2'-取代基的体内活性

  摘要：

  （E）-乙烯基膦酸酯（（E）-VP）是一种在反义链5'端具有代谢稳定性的磷酸盐模拟物，可增强siRNA的体内效力。在这里，我们描述了一种简单的合成方法，通过利用新戊酰氧基甲基（POM）保护的VP-核苷亚磷酰胺，在标准固相合成和脱保护条件下并入在寡核苷酸的5'-末端带有乙烯基膦酸酯（VP）部分的核苷酸。POM保护提高了5'-VP修饰的寡核苷酸的范围和可扩展性，并且从更广泛的意义上说，增强了用膦酸酯部分修饰的寡核苷酸的合成。三价N-乙酰半乳糖胺缀合的小干扰RNA（GalNAc-siRNA），包含（E与类似的（Z）异构体相比，VP的几何异构体在小鼠中具有强大的RNAi介导的基因沉默，从而改善了RISC装载，尽管组织积累相似。我们还获得了结构上的见解，以了解为什么只有与5'-（E）-VP结合才能很好地耐受较大的2'-核糖替代品，例如2'- O- [2-（甲基氨基）-2-氧代乙基] 。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01147
• 作为产物：
  描述：

  2'-甲氧基尿苷 在 咪唑 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 1-((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-(hydroxymethyl)-3-methoxy-tetrahydrofuran-2-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
  参考文献：
  名称：

  磷酸盐分支的RNA能否在生理条件下持续存在？

  摘要：

  RNA X档案：嵌入双螺旋茎中的RNA磷酸三酯键在水解上比相应的三核苷单磷酸酯稳定100倍。扭结区域中的类似链接甚至可以更长寿。在可能的生理条件下，这可能导致存在磷酸盐支化的RNA，例如所谓的RNAX。

  DOI：

  10.1002/cbic.201200629

文献信息

• [EN] S-ANTIGEN TRANSPORT INHIBITING OLIGONUCLEOTIDE POLYMERS AND METHODS<br/>[FR] POLYMÈRES OLIGONUCLÉOTIDIQUES INHIBANT LE TRANSPORT DE L'ANTIGÈNE S ET MÉTHODES
  申请人：ALIGOS THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021119325A1

  公开（公告）日：2021-06-17

  Various embodiments provide STOPS™ polymers that are S-antigen transport inhibiting oligonucleotide polymers, processes for making them and methods of using them to treat diseases and conditions. In some embodiments the STOPS™ modified oligonucleotides include an at least partially phosphorothioated sequence of alternating A and C units having modifications as described herein. The sequence independent antiviral activity against hepatitis B of embodiments of STOPS™ modified oligonucleotides, as determined by HBsAg Secretion Assay, is an EC50 that is less than 100 nM.

  各种实施方式提供了STOPS™聚合物，这些聚合物是S-抗原转运抑制寡核苷酸聚合物，提供了制备它们的方法以及使用它们治疗疾病和症状的方法。在某些实施方式中，STOPS™修饰的寡核苷酸包括至少部分磷硫酸酯化的交替A和C单元序列，具有如本文所述的修饰。通过HBsAg分泌测定确定的STOPS™修饰的寡核苷酸对乙型肝炎的序列无关抗病毒活性，其EC50小于100 nM。
• Structural Basis of Duplex Thermodynamic Stability and Enhanced Nuclease Resistance of 5′-<i>C</i>-Methyl Pyrimidine-Modified Oligonucleotides
  作者：Alexander V. Kel′in、Ivan Zlatev、Joel Harp、Muthusamy Jayaraman、Anna Bisbe、Jonathan O′Shea、Nate Taneja、Rajar M. Manoharan、Saeed Khan、Klaus Charisse、Martin A. Maier、Martin Egli、Kallanthottathil G. Rajeev、Muthiah Manoharan

  DOI：10.1021/acs.joc.5b02375

  日期：2016.3.18

  phosphodiesterase resulted from modification of the 3′-end of an ON with either (R)- or (S)-C5′-Me nucleotides. The (S)-isomers with different 2′-substituents provided greater resistance against 3′-exonucleases than the corresponding (R)-isomers. Crystal structure analyses of RNA octamers with (R)- or (S)-5′-C-methyl-2′-deoxy-2′-fluorouridine [(R)- or (S)-C5′-Me-2′-FU, respectively] revealed that the

  尽管明智地使用化学修饰有助于核酸疗法的成功，但是较差的系统稳定性仍然是主要障碍。在磷酸骨架周围引入官能团可以增强寡核苷酸（ON）的核酸酶抗性。在这里，我们报告对映体纯（R）-和（S）-5'- C-甲基（C5'-Me）取代的核苷的合成及其掺入ONs中。这些修饰通常导致寡核苷酸（ON）双链体的热稳定性降低，其方式取决于C5'处的立体构型，且（R）-词首。由于用（R）-或（S）-C5'-Me核苷酸修饰ON的3'端，导致抗蛇毒磷酸二酯酶的稳定性增强。具有不同2'-取代基的（S）-异构体比相应的（R）-异构体对3'-核酸外切酶具有更大的抵抗力。具有（R）-或（S）-5'- C-甲基-2'-脱氧2'-氟尿苷[（R）-或（S）-C5'-Me-2'-FU]]分别表明，C5'-Me的立体化学取向和由烷基取代产生的空间效应是热稳定性的主要决定因素，并且可能是抗药性的分子起源。核酸酶。X射线和NMR结构分析表明
• [EN] SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA) MOLECULES AND USES THEREOF FOR CORONAVIRUS DISEASES<br/>[FR] MOLÉCULES D'ACIDE NUCLÉIQUE INTERFÉRENT COURT (SINA) ET LEURS UTILISATIONS POUR LES MALADIES À CORONAVIRUS
  申请人：ALIGOS THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021207637A1

  公开（公告）日：2021-10-14

  The present invention is in the field of pharmaceutical compounds and preparations and method of their use in the treatment of disease. Described are short interfering nucleic acid (siNA) molecules comprising modified nucleotides, compositions containing the same, and uses thereof for treating or preventing coronavirus infections. In particular, the present invention is in the field of siNA molecules effective against a broad spectrum of coronaviruses, and especially the β-coronaviruses, including SARS-CoV-2, the causative agent of COVID-19.

  本发明涉及制药化合物和制剂领域，以及它们在治疗疾病中的使用方法。描述了包含修饰核苷酸的短干扰核酸（siNA）分子，含有这些分子的组合物，以及用于治疗或预防冠状病毒感染的用途。具体来说，本发明涉及对广泛谱的冠状病毒，尤其是β-冠状病毒，包括引发COVID-19的SARS-CoV-2的有效siNA分子领域。
• [EN] MODIFIED DOUBLE-STRANDED RNA AGENTS<br/>[FR] AGENTS D'ARN DOUBLE BRIN MODIFIÉ
  申请人：ALNYLAM PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2016028649A1

  公开（公告）日：2016-02-25

  One aspect of the present invention relates to double-stranded RNA (dsRNA) agent capable of inhibiting the expression of a target gene. The sense strand of the dsRNA agent comprises at least one thermally destabilizing nucleotide, and at least one said thermally destabilizing nucleotide occurring at a site opposite to the seed region (positions 2-8) of the antisense strand; and the antisense strand of the dsRNA agent comprises at least two modified nucleotides that provide the nucleotide a steric bulk that is less than or equal to the steric bulk of a 2'-OMe modification, wherein said modified nucleotides are separated by 11 nucleotides in length. Other aspects of the invention relates to pharmaceutical compositions comprising these dsRNA agents suitable for therapeutic use, and methods of inhibiting the expression of a target gene by administering these dsRNA agents, e.g., for the treatment of various disease conditions.

  本发明的一个方面涉及能够抑制靶基因表达的双链RNA（dsRNA）试剂。dsRNA试剂的sense链包含至少一个热不稳定核苷酸，并且至少一个该热不稳定核苷酸出现在与antisense链的seed区域（位置2-8）相对的位置上；dsRNA试剂的antisense链包含至少两个修饰核苷酸，这些核苷酸提供的立体体积小于或等于2'-OMe修饰的立体体积，其中这些修饰的核苷酸相隔11个核苷酸长度。该发明的其他方面涉及包含这些dsRNA试剂的药物组合物，适用于治疗用途，并通过给予这些dsRNA试剂的方法来抑制靶基因的表达，例如用于治疗各种疾病条件。
• 5′-<i>C</i>-Malonyl RNA: Small Interfering RNAs Modified with 5′-Monophosphate Bioisostere Demonstrate Gene Silencing Activity
  作者：Ivan Zlatev、Donald J. Foster、Jingxuan Liu、Klaus Charisse、Benjamin Brigham、Rubina G. Parmar、Vasant Jadhav、Martin A. Maier、Kallanthottathil G. Rajeev、Martin Egli、Muthiah Manoharan

  DOI：10.1021/acschembio.5b00654

  日期：2016.4.15

  metabolically stable 5′-phosphate mimics can lead to higher metabolic stability, increased RISC loading, and higher gene silencing activities of chemically modified siRNAs. In this study, we report the synthesis of 5′-C-malonyl RNA, a 5′-monophosphate bioisostere. A 5′-C-malonyl-modified nucleotide was incorporated at the 5′-terminus of chemically modified RNA oligonucleotides using solid-phase synthesis

  5'-磷酸化是事件级联过程中的关键步骤，该事件导致将小的干扰RNA（siRNA）加载到RNA诱导的沉默复合体（RISC）中以引发基因沉默。外源性siRNA的5'-磷酸化通常是通过胞质Clp1激酶完成的，在大多数情况下，合成siRNA上5'-单磷酸的存在并不是活性的先决条件。化学上引入的，代谢稳定的5'-磷酸酯模拟物可以导致更高的代谢稳定性，增加的RISC负载以及化学修饰的siRNA的更高的基因沉默活性。在这项研究中，我们报告5'- C-丙二酰RNA，一种5'-单磷酸酯的生物等排体的合成。5′-碳使用固相合成在化学修饰的RNA寡核苷酸的5'-末端掺入了-丙二酰基修饰的核苷酸。体外沉默活性，体外代谢稳定性，并且在体外RISC 5'-装载Ç -malonyl的siRNA相比相应5'-磷酸化和5'-未磷酸化的siRNA。5'- C-丙二酰基siRNA显示出持续或改善的体外基因沉默和高水平的Ago2