甲酮,(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基-6-羟基-3-苯并呋喃基)- | 152831-00-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 甲酮,(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基-6-羟基-3-苯并呋喃基)-
• 英文名称: 6-Hydroxybenzbromarone
• 英文别名: (3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-ethyl-6-hydroxy-benzofuran-3-yl)methanone；2-ethyl-3-(3,5-dibromo-4-hydroxybenzoyl)-6-hydroxybenzofuran；6-hydroxy benzbromarone；6-hydroxy-benzbromarone；6-OH benzbromarone；(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)-(2-ethyl-6-hydroxy-1-benzofuran-3-yl)methanone
• CAS: 152831-00-0
• 化学式: C₁₇H₁₂Br₂O₄
• 分子量: 440.088
• InChiKey: FEXBXMFVRKZOOZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  444.9±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.785±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  70.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

生物活性

6-羟基苯溴马隆（6-Hydroxybenzbromarone）是苯溴马隆的主要代谢产物，具有比母体化合物更长的半衰期和更强的药理效力。它是一种EYA3抑制剂，IC50值为21.5 μM，并且表现出强烈的血管生成作用，能够抑制细胞迁移、肾小管形成和血管生成。

靶点

• IC50: 21.5 μM (EYA3); 代谢产物

体外研究

6-羟基苯溴马隆在7.5 μM浓度下（72小时）表现出超过50%的细胞增殖抑制作用。同时，苯溴马隆和苯唑也是细胞活力的抑制剂，但其他测试化合物未对细胞活力或增殖产生负面影响。

6-羟基苯溴马隆在1-20小时内以7.5 μM浓度处理HUVECs（人脐静脉内皮细胞）表现出对管形成能力的抑制作用。然而，在高浓度胎牛血清（FBS）存在下，6OH-BBR 对管形成的抑制作用减弱，这可能反映了非特异性蛋白结合。

体外细胞增殖试验

• 细胞系: HUVEC 细胞
• 浓度: 7.5 μM
• 孵育时间: 72小时
• 结果: 抑制了HUVEC细胞的增殖。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲酮,(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基-6-羟基-3-苯并呋喃基)- 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 偶氮二异丁腈 、 水 、 potassium carbonate 、 三甲胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 四氯化碳 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 29.0h， 生成 1',6-dihydroxybenzbromarone
  参考文献：
  名称：

  人肝微粒体中苯溴马隆新型谷胱甘肽加合物的鉴定

  摘要：

  苯溴马隆 (BBR) 是一种强效的促尿酸排泄药物，可导致严重的肝损伤。我们最近的研究表明，BBR 的主要代谢物之一 1'-羟基 BBR 被代谢为一种细胞毒性代谢物，该代谢物可以被谷胱甘肽 (GSH) 解毒。本研究的目的是阐明 GSH 加合物是否由人肝微粒体 (HLM) 中的 1'-羟基 BBR 形成。在 HLM 中孵育 1'-羟基 BBR 与 GSH 不会导致 GSH 加合物的形成，但形成了 1',6-二羟基 BBR。此外，在 HLM 中将 1',6-二羟基 BBR 与 GSH 孵育导致形成三种新型 GSH 加合物（M1、M2 和 M3）。M1 和 M2 的结构估计为 GSH 加合物，其中 C-2 位的 1-羟乙基和 1' 的 C-1' 位的羟基，6-二羟基BBR分别被GSH取代。我们还发现 1'-羟基 BBR 的 6-羟基化主要由 CYP2C9 催化，并且几种 CYP 和/或非酶促反应参与了

  DOI：

  10.1016/j.dmpk.2016.10.412
• 作为产物：
  描述：

  2-ethyl-6-methoxybenzofuran 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 三溴化硼 、 四氯化锡 、 乙硫醇钠 作用下， 以 二硫化碳 、 二氯甲烷 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 38.0h， 生成 甲酮,(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基-6-羟基-3-苯并呋喃基)-
  参考文献：
  名称：

  苯并碘酮和 6-羟基苯并碘酮是转甲状腺素蛋白淀粉样蛋白生成的有效和选择性抑制剂

  摘要：

  运甲状腺素蛋白淀粉样变性是一种进行性全身性疾病，由运甲状腺素蛋白在各器官中淀粉样蛋白沉积引起。稳定天然转甲状腺素蛋白是治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性的有效策略。在本研究中，我们证明临床使用的促尿酸排泄剂苯并碘酮对于稳定转甲状腺素蛋白的四聚体结构非常有效。酸诱导聚集测定表明，苯并碘酮具有与目前用作转甲状腺素蛋白淀粉样变性治疗剂的tafamidis类似的强抑制活性。此外，一种可能的代谢物6-羟基苯并碘酮保留了苯并碘酮的强淀粉样蛋白抑制活性。离体使用荧光探针的竞争性结合测定表明，苯并碘酮和 6-羟基苯并碘酮对于选择性结合人血浆中的转甲状腺素蛋白非常有效。X射线晶体结构分析表明，卤代羟基苯环位于转甲状腺素蛋白的甲状腺素结合通道入口处，苯并呋喃环位于通道内。这些研究表明苯并碘酮和 6-羟基苯并碘酮可能有效对抗转甲状腺素蛋白淀粉样变性。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2023.117370

文献信息

• Novel Bioactivation Pathway of Benzbromarone Mediated by Cytochrome P450
  作者：Yumina Kitagawara、Tomoyuki Ohe、Kumiko Tachibana、Kyoko Takahashi、Shigeo Nakamura、Tadahiko Mashino

  DOI：10.1124/dmd.115.065037

  日期：2015.9

  Benzbromarone (BBR) is a hepatotoxic drug, but the detailed mechanism of its toxicity remains unknown. We identified 2,6-dibromohydroquinone (DBH) and mono-debrominated catechol (2-ethyl-3-(3-bromo-4,5-dihydroxybenzoyl)benzofuran; CAT) as novel metabolites of BBR in rat and human liver microsomal systems by comparison with chemically synthesized authentic compounds, and we also elucidated that DBH is formed by cytochrome P450 2C9 and that CAT is formed mainly by CYP1A1, 2D6, 2E1, and 3A4. Furthermore, CAT, DBH, and the oxidized form of DBH are highly cytotoxic in HepG2 compared with BBR. Taken together, our data demonstrate that DBH, a novel reactive metabolite, may be relevant to BBR-induced hepatotoxicity.

  苯溴马隆（BBR）是一种具有肝毒性的药物，但其毒性的详细机制仍不清楚。我们通过与化学合成的标准化合物对比，在鼠和人肝微粒体系统中鉴定出两种新的BBR代谢产物：2,6-二溴氢醌（DBH）和单脱溴儿茶酚（2-乙基-3-(3-溴-4,5-二羟基苯甲酰)苯并呋喃；CAT）。我们还阐明了DBH是由细胞色素P450 2C9形成的，而CAT主要由CYP1A1、2D6、2E1和3A4形成。此外，在HepG2细胞中，CAT、DBH以及DBH的氧化形式都比BBR具有更高的细胞毒性。综上所述，我们的数据表明，新型活性代谢物DBH可能与BBR诱导的肝毒性有关。
• [EN] MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING 6-HYDROXYBENZ- BROMARONE OR SALTS THEREOF<br/>[FR] COMPOSITIONS MÉDICINALES CONTENANT DE LA 6-HYDROXYBENZBROMARONE OU DES SELS DE CELLE-CI
  申请人：TORII PHARMACEUTICAL CO LTD

  公开号：WO2005121112A1

  公开（公告）日：2005-12-22

  【課題】　本発明は、尿酸排泄促進作用が強く、かつ重篤な肝障害を引き起こすことなく、安全性の高い高尿酸血症の治療又は予防剤、より詳細には、尿酸排泄促進剤を提供する。【解決手段】　本発明は、６－ヒドロキシベンズブロマロン又はその塩、及び製薬上許容される担体を含有してなる高尿酸血症又は高尿酸血症に起因する疾患の治療・予防のための医薬組成物、並びに６－ヒドロキシベンズブロマロン又はその塩を含有してなる、尿酸排泄促進剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、及び腎臓における尿酸の取り込み抑制剤に関する。また、本発明は、６－ヒドロキシ－ベンズブロマロンを製造する方法に関する。

  本发明涉及一种具有强烈尿酸排泄促进作用、且不引起严重肝损伤，安全性高的高尿酸血症治疗或预防剂，更详细地说，提供了一种尿酸排泄促进剂。该发明涉及含有6-羟基苯扎溴马隆或其盐以及药用可容许载体的高尿酸血症或因高尿酸血症引起的疾病的治疗和预防药物组合物，以及含有6-羟基苯扎溴马隆或其盐的尿酸排泄促进剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂和肾脏尿酸摄取抑制剂。此外，本发明涉及制备6-羟基苯扎溴马隆的方法。
• [EN] COMPOUND FOR TREATING GOUT OR HYPERURICEMIA<br/>[FR] COMPOSÉ POUR LE TRAITEMENT DE LA GOUTTE OU DE L'HYPERURICÉMIE
  申请人：ARTHROSI THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020232156A1

  公开（公告）日：2020-11-19

  Described herein is (3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(6-hydroxy-2-(1-hydroxyethyl)benzofuran-3-yl-4,5,7-d 3 )methanone, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and methods for treating or preventing gout or hyperuricemia comprising the administration of the compound.

  本文描述了(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)-4,5,7-三氘甲酮，或其药学上可接受的盐或溶剂，以及治疗或预防痛风或高尿酸血症的方法，包括给予该化合物。
• [EN] METHODS FOR TREATING OR PREVENTING CHRONIC KIDNEY DISEASE<br/>[FR] MÉHODES DE TRAITEMENT OU DE PRÉVENTION DE MALADIE RÉNALE CHRONIQUE
  申请人：ARTHROSI THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021252630A1

  公开（公告）日：2021-12-16

  Described herein are methods for treating or preventing chronic kidney disease, and other diseases, comprising the administration (3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)(2-(1-hydroxyethyl)benzofuran-3-yl-4,5,6,7-d4)methanone, and solvates thereof.

  本文描述了治疗或预防慢性肾脏疾病和其他疾病的方法，包括给予(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基)-4,5,6,7-d4-甲酮及其溶剂化合物。
• Medicinal compositions containing 6-hydroxybenzbromarone or salts thereof
  申请人：Endou Hitoshi

  公开号：US20070185195A1

  公开（公告）日：2007-08-09

  [PROBLEMS] To provide highly safe therapeutic or preventive agents for hyperuricemia, more specifically uricosuric agents, which have potent uricosuric effect and do not cause grave hepatic disorder. [MEANS FOR SOLVING PROBLEMS] Medicinal compositions for the treatment or prevention of hyperuricemia or diseases caused by hyperuricemia, which contain 6-hydroxybenzbromarone or salts thereof, and pharmaceutically acceptable carriers; uricosuric agents, xanthine oxidase inhibitors, and inhibitors against the uptake of uric acid in kidney, which contain 6-hydroxybenzbromarone or salts thereof; and a process for the production of 6-hydroxybenzbromarone.

  【问题】提供高度安全的治疗或预防高尿酸血症的药物，更具体地说是具有强效尿酸排泄作用且不会引起严重肝功能障碍的尿酸排泄剂。 【解决问题的方法】含有6-羟基苯并溴隆或其盐以及药学上可接受的载体的用于治疗或预防高尿酸血症或由高尿酸血症引起的疾病的药物组合物；含有6-羟基苯并溴隆或其盐的尿酸排泄剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂和抑制肾脏对尿酸吸收的抑制剂；以及生产6-羟基苯并溴隆的方法。