diphenylmethyl 7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate | 36923-21-4

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 头孢菌素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: diphenylmethyl 7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate
• 英文别名: bis(diphenylmethyl) 7(R)-aminoceph-3-em-4-carboxylate；diphenylmethyl 7β-amino-3-cephem-4-carboxylate；(6R)-7t-amino-8-oxo-(6rH)-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid benzhydryl ester；(6R,7R)-Benzhydryl 7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate；benzhydryl (6R,7R)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate
• CAS: 36923-21-4
• 化学式: C₂₀H₁₈N₂O₃S
• 分子量: 366.441
• InChiKey: NYYBPASOTOAXQW-VQIMIIECSA-N

物化性质

• 熔点：
  164.0 to 168.0 °C
• 沸点：
  587.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.39
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、DMSO（微溶、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  97.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  3003201900
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335

制备方法与用途

应用

头孢布烯母核主要用于制备头孢布烯。具体步骤如下：一种头孢布烯的制备方法，首先将头孢布烯母核与头孢布烯侧链进行酰化反应，得到双保护头孢布烯；然后通过去保护基反应脱去保护基，对脱保护基后的反应液进行萃取、洗涤和脱色处理。接着进行等电点析晶，获得头孢布烯粗品，最后经过精制得到高纯度的头孢布烯。该方法合成路线简单，操作简便，能够有效去除大部分杂质，最终获得收率和纯度较高的头孢布烯产品。实验证明，本发明提供的制备方法中，头孢布烯的HPLC纯度可达99.2%，摩尔收率为57.6%。

概述

头孢布烯又名头孢布坦，化学名称为7β-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-4-羧基-2-(Z)-丁烯酰胺基]-3-头孢烯-2-羧酸。这是一种第三代口服头孢菌素，具有广谱抗菌活性，对大多数革兰氏阴性杆菌及部分阳性球菌有较强的抗菌作用，并且对抗生索后效应表现出良好的稳定性。据中国医药商业协会估计，目前我国头孢类药物的国内总销售额已接近200亿元人民币，而作为第三代口服头孢产品之一，头孢布烯的需求量正在不断上升。

由于头孢类药物市场的蓬勃发展，带动了对7-ACA、7-ADCA、7-NACABH等头孢母核需求的增长。鉴于我国近年来青霉素工业盐生产严重过剩的情况，其过剩的青霉素工业盐转化为附加值极高的下游衍生物产品显得尤为重要，其中最具市场潜力的产品包括7-NACABH、7-ACCA和7-ANCA等合成“小头孢”的中间体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  diphenylmethyl 7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate 在 苯甲醚 、 三氟乙酸 作用下， 生成 7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸
  参考文献：
  名称：

  Neue ?-Lactam-Antibiotika. �ber die Darstellung und Decarbonylierung von 3-Formylcephem-Verbindungen. Modifikationen von Antibiotica, 12. Mitteilung [1]

  摘要：

  AbstractBenzhydrylic esters of 3‐unsubstituted cephem‐4‐carboxylic acids of types 9 and 10 (Scheme 2) are prepared by decarbonylation of esters of 3‐formylcephem compounds of type 2 with tris‐triphenylphosphine‐rhodium chloride. The preparation of the starting materials 2 and 5, as well as of the nucleus 13 is described.

  DOI：

  10.1002/hlca.19740570715
• 作为产物：
  描述：

  diphenylmethyl 7β-phenylacetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylate 在 Wilkinson's catalyst 、 苯甲酸酐 作用下， 以 二甲基亚砜 、 苯 为溶剂， 生成 diphenylmethyl 7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Neue ?-Lactam-Antibiotika. �ber die Darstellung und Decarbonylierung von 3-Formylcephem-Verbindungen. Modifikationen von Antibiotica, 12. Mitteilung [1]

  摘要：

  AbstractBenzhydrylic esters of 3‐unsubstituted cephem‐4‐carboxylic acids of types 9 and 10 (Scheme 2) are prepared by decarbonylation of esters of 3‐formylcephem compounds of type 2 with tris‐triphenylphosphine‐rhodium chloride. The preparation of the starting materials 2 and 5, as well as of the nucleus 13 is described.

  DOI：

  10.1002/hlca.19740570715

文献信息

• Synthesis and structure-activity relationships of 7.BETA.-((Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-(substituted)-2-propenoyl-amino)-3-desacetoxymethylcephalosporins.
  作者：KOJI ISHIKURA、TADATOSHI KUBOTA、KYOJI MINAMI、YOSHIO HAMASHIMA、HIROMU NAKASHIMIZU、KIYOSHI MOTOKAWA、TADASHI YOSHIDA

  DOI：10.7164/antibiotics.47.453

  日期：——

  Synthesis and biological activity of a series of 7β-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-3-(substituted)-2-propenoylamino]-3-cephem-4-carboxylic acids and their pivaloyloxymethyl esters are described. These acid compounds exhibited potent antibacterial activity against both Gram-positive and Gram-negative bacteria. Pivaloyloxymethyl esters of selected compounds in this series were found to be well absorbed from small intestine in mice.

  一系列7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-3-(取代基)-2-丙烯酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸及其特戊酰氧甲酯的合成与生物活性已被描述。这些酸化合物对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌表现出强大的抗菌活性。在该系列中选择的一些化合物的特戊酰氧甲酯在小肠中被小鼠良好吸收。
• 头孢布烯母核7-ANCE的制备方法
  申请人：湖北凌晟药业有限公司

  公开号：CN107383062B

  公开（公告）日：2019-11-05

  本发明公开了一种头孢布烯母核7‑ANCE的制备方法，涉及头孢类中间体的制备领域。步骤如下：（1）还原物Ⅰ的制备，搅拌下加入3‑羟基头孢，四氢呋喃，降温至‑10～‑5℃，加入硼烷四氢呋喃溶液或乙硼烷四氢呋喃溶液，室温下搅拌反应，反应完毕，降温至‑15～‑10℃，滴入冰乙酸，搅拌、升温至室温，反应液蒸去四氢呋喃得还原物Ⅰ；（2）7‑ANCE的制备，在通氮气状态下，加入二氯甲烷，冷却至‑15～‑20℃，加入二氯三苯基膦、还原物Ⅰ，吡啶，‑15～‑18℃进行反应，再加入醇，将体系升温至25～28℃搅拌反应，反应完毕得头孢布烯母核7‑ANCE。本方法生产过程安全、成本低，同时简化工艺路线，实现羟基消除和脱保护反应同时进行，缩短了操作时间，提高了收率，便于工业化生产。
• 头孢菌素-铁载体轭合物及其制备方法和用途
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN110655526A

  公开（公告）日：2020-01-07

  本发明公开了一类头孢菌素‑铁载体轭合物及其制备方法和用途，具体涉及下面通式(I)所示的头孢菌素‑铁载体轭合物，其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，以及其制备方法和在治疗细菌感染性疾病中的用途。
• Synthesis and in vitro antibacterial activity of new aminothiazole-oximepiperidone cephalosporins
  作者：Zhengwu Shen、Wei Xu、Jingfeng Yu、Lixia Chen、Jinghua Zhang、Sihan Sheng、Xun Dong、Hongzhu Bian

  DOI：10.1016/j.bmcl.2021.127928

  日期：2021.5

  Four new aminothiazole-oximepiperidone cephalosporins (10a-10d) were synthesized, with their in vitro antibacterial activities against hospital isolated Gram-negative bacteria assessed. The results showed that compounds 10a-10d effectively inhibit a variety of Gram-negative bacteria. Compound 10a was the most potent compound, with comparable activity as ceftazidime. The combination of compound 10a

  合成了四种新的氨基噻唑-肟哌啶酮头孢菌素 ( 10a-10d )，并评估了它们对医院分离的革兰氏阴性菌的体外抗菌活性。结果表明化合物10a-10d有效抑制多种革兰氏阴性菌。化合物10a是最有效的化合物，其活性与头孢他啶相当。化合物10a和 Avibactam的组合对几乎所有测试的细菌都非常有效，包括多重耐药肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌。与 Avycaz 相比，这种组合对产 ESBL 的肺炎克雷伯菌更有效. 因此，10a和 Avibactam的组合值得进一步研究。
• Ceftibuten: Development of a Commercial Process Based on Cephalosporin C. Part III. Process for the Conversion of 3-Exomethylene-7(<i>R</i>)-glutaroylaminocepham-4-carboxylic Acid 1(<i>S</i>)-Oxide to Ceftibuten
  作者：Ermanno Bernasconi、Junning Lee、Loris Sogli、Derek Walker

  DOI：10.1021/op010071y

  日期：2002.3.1

  3-exomethylene-7(R)-glutaroylaminocepham-4-carboxylic acid 1(S)-oxide (3) from fermented cephalosporin C broth via enzyme transformations and electrochemical reduction without isolation of any precursors. In this paper we describe the efficient recovery of 3 from aqueous solution, by extractive esterification employing diphenyldiazomethane, and the conversion of the obtained bis(diphenylmethyl) ester (4) into

  上述论文（Bernasconi, E.；Lee, J.；Roletto, J.；Sogli, L.；Walker, D. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 152 和 Bernasconi, E.；Genders, D. ; Lee, J.; Longoni, D.; Martin, CR; Menon, V.; Roletto, J.; Sogli, L.; Walker, D.; Zappi, G.; Zelenay, P.; Zhang, H. Org . Process Res. Dev. 2002, 6, 158) 描述了一种用于制备 3-exomethylene-7(R)-glutaroylaminocepham-4-carboxy acid 1(S)-oxide (3) 的高产全水性方法通过酶转化和电化学还原从发酵的头孢菌素 C 肉汤中提取，无需