恩沙替尼 | 1365267-27-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 恩沙替尼
• 中文别名: 恩沙替尼(X 396)
• 英文名称: 6-amino-5-[(1{R})-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-{N}-[4-[(3{R},5{S})-3,5-dimethylpiperazine-1-carbonyl]phenyl]pyridazine-3-carboxamide
• 英文别名: ensartinib；X-376；{5-[(1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-6-aminopyridazin-3-yl}-N-{4-[(4-methylpiperazinyl)carbonyl]phenyl}carboxamide；(R)-6-Amino-5-(1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy)-N-(4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl)pyridazine-3-carboxamide；6-amino-5-[(1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-N-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]pyridazine-3-carboxamide
• CAS: 1365267-27-1
• 化学式: C₂₅H₂₅Cl₂FN₆O₃
• 分子量: 547.416
• InChiKey: ONPGOSVDVDPBCY-CQSZACIVSA-N

物化性质

• 沸点：
  695.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.428±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  乙醇：13.0（最大浓度 mg/mL）；23.75（最大浓度 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  114
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

二代ALK抑制剂**恩沙替尼（X-396）**全面优于第一代克唑替尼。2016年6月开始全球多中心3期临床，2017年6月获批国内多中心3期临床批件，并作为一线用药。预计2019年至2021年期间上市销售。恩沙替尼的全球销售额预计将达到5亿美元，其中海外为3亿美元，国内市场预估12亿元人民币。此外，X-396还于2017年12月在美国启动“ALK阳性晚期恶性黑色素瘤”的2期临床研究，成为全球首个针对此类癌症的ALK抑制剂治疗研究，并有望以“孤儿药”身份获批上市。市场空间预计为8亿美元，按40%渗透率计算，销售峰值可达3.2亿美元。总体销售峰值预期在50亿元左右。

市场情况

恩沙替尼处于一线治疗III期临床阶段，其疗效有望与艾乐替尼媲美，并将与艾乐替尼及布加替尼共同竞争国际市场。恩沙替尼有望复制埃克替尼的成功。在国内市场上，恩沙替尼有望凭借优异的II期临床数据直接申请上市，并可能实现20亿元以上的销售峰值。

可能的副作用

恩沙替尼治疗较为常见的副作用包括皮疹、瘙痒、水肿及贫血等，多数为1-2级，程度轻微且发生率较高。严重的3级或以上副作用主要表现为皮疹（6%）和颜面部水肿（4%）。在治疗过程中还可能出现肝酶两项、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、血清淀粉酶及血肌酐升高等实验室检查结果异常。

生物活性

X-376是ALK抑制剂，对非小细胞性肺癌的治疗具有潜在疗效。体外研究显示，X-376能够有效抑制携带不同ALK融合或突变的不同癌细胞系的增长。具体而言，在H3122肺腺癌细胞（EML4-ALK E13;A20）中的IC50值为77 nM，在H2228肺腺癌细胞（EML4-ALK E6a/b; A20）中为57 nM。此外，X-376在携带NPM-ALK突变的SUDHL-1淋巴瘤细胞中的IC50值为32 nM，并且能够抑制SY5Y神经母细胞瘤、MKN-45胃癌及PC-9肺腺癌细胞系中相应的表型，其IC50值分别为142 nM、150 nM、15.137 μM和3.062 μM。

体内研究

在H3122异种移植瘤的实验中，X-376表现出良好的生物利用度及适度半衰期。裸鼠模型中，50 mg/kg bid剂量下治疗显著延缓肿瘤生长，且未见明显毒性反应，不影响小鼠体重，并无任何与药物相关的不良症状。进一步在Sprague Dawley（SD）大鼠中进行的系统毒性和药代动力学研究显示，在连续10天口服给药后，25 mg/kg、50 mg/kg和100 mg/kg剂量下的所有动物均能存活至实验结束，并确定50 mg/kg为无显著毒性水平。此剂量下X-376的AUC值为41 μM×hr，Cmax值为5.04 μM。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6-[双[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-[(1R)-1- (2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-3-吡嗪羧酸乙酯 在 水 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 三氟乙酸 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 恩沙替尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] SUBSTITUTED PYRIDAZINE CARBOXAMIDE COMPOUNDS
  [FR] COMPOSÉS SUBSTITUÉS DE PYRIDAZINE CARBOXAMIDE

  摘要：

  公开号：

  WO2012048259A3

文献信息

• SUBSTITUTED PYRIDAZINE CARBOXAMIDE COMPOUNDS
  申请人：Liang Congxin

  公开号：US20130190298A1

  公开（公告）日：2013-07-25

  The new pyridazine derivatives have unexpected drug properties as inhibitors of protein kinases especially against ALK and are useful in treating disorders related to abnormal protein kinase activities such as cancer, neurological and psychiatric diseases.

  新的吡啶嗪衍生物具有意想不到的药物特性，作为蛋白激酶抑制剂，尤其对ALK具有作用，并且在治疗与异常蛋白激酶活性相关的疾病，如癌症、神经和精神疾病方面是有用的。
• TREATMENT OF CANCER USING A CD123 CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR
  申请人：Novartis AG

  公开号：EP3712171A1

  公开（公告）日：2020-09-23

  The invention provides compositions and methods for treating diseases associated with expression of CD123. The invention also relates to chimeric antigen receptor (CAR) specific to CD123, vectors encoding the same, and recombinant cells comprising the CD123 CAR. The invention also includes methods of administering a genetically modified cell expressing a CAR that comprises a CD123 binding domain.

  本发明提供了治疗与 CD123 表达相关疾病的组合物和方法。本发明还涉及 CD123 特异性嵌合抗原受体（CAR）、编码 CD123 特异性嵌合抗原受体的载体以及包含 CD123 CAR 的重组细胞。本发明还包括施用表达包含 CD123 结合域的 CAR 的转基因细胞的方法。
• Nucleic acid encoding a humanized anti-BCMA chimeric antigen receptor
  申请人：Novartis AG

  公开号：US10174095B2

  公开（公告）日：2019-01-08

  The invention provides compositions and methods for treating diseases associated with expression of BCMA. The invention also relates to chimeric antigen receptor (CAR) specific to BCMA vectors encoding the same, and recombinant T cells comprising the BCMA CAR. The invention also includes methods of administering a genetically modified T cell expressing a CAR that comprises a BCMA binding domain.

  本发明提供了治疗与BCMA表达相关疾病的组合物和方法。本发明还涉及对BCMA特异的嵌合抗原受体（CAR）编码载体，以及包含BCMA CAR的重组T细胞。本发明还包括施用表达包含BCMA结合域的CAR的转基因T细胞的方法。
• CD20 therapies, CD22 therapies, and combination therapies with a CD19 chimeric antigen receptor (CAR)-expressing cell
  申请人：Novartis AG

  公开号：US10253086B2

  公开（公告）日：2019-04-09

  The invention provides compositions and methods for treating diseases associated with expression of CD19, e.g., by administering a recombinant T cell comprising the CD19 CAR as described herein, in combination with one or more B-cell inhibitors, e.g., inhibitors of one or more of CD10, CD20, CD22, CD34, CD123, FLT-3, ROR1, CD79b, CD179b, or CD79a. The disclosure additionally features novel antigen binding domains and CAR molecules directed to CD20 and CD22, and uses, e.g., as monotherapies or in combination therapies. The invention also provides kits and compositions described herein.

  本发明提供了治疗与CD19表达相关疾病的组合物和方法，例如，通过施用包含本文所述CD19 CAR的重组T细胞与一种或多种B细胞抑制剂，例如，CD10、CD20、CD22、CD34、CD123、FLT-3、ROR1、CD79b、CD179b或CD79a中一种或多种的抑制剂联合使用。此外，本发明还提供了新型抗原结合域和针对 CD20 和 CD22 的 CAR 分子，以及其用途（如作为单一疗法或联合疗法）。本发明还提供了本文所述的试剂盒和组合物。
• Treatment of cancer using anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor
  申请人：The Trustees of the University of Pennsylvania

  公开号：US10357514B2

  公开（公告）日：2019-07-23

  The invention provides compositions and methods for treating diseases associated with expression of CD19, e.g., by administering a recombinant T cell comprising the CD19 CAR as described herein, in combination with a kinase inhibitor, e.g., a kinase inhibitor described herein. The invention also provides kits and compositions described herein.

  本发明提供了治疗与CD19表达相关的疾病的组合物和方法，例如，通过给药包含本文所述CD19 CAR的重组T细胞，结合激酶抑制剂，例如，本文所述的激酶抑制剂。本发明还提供了本文所述的试剂盒和组合物。