(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮 | 934343-74-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞骨架(Cytoskeletal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: (R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮
• 中文别名: (R)-2-氨基-7-(4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4-甲基-7,8-二氢吡啶并[4,3-D]嘧啶-5(6H)-酮；(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-D]嘧啶-5-酮；HSP90抑制剂(NVP-HSP990)；化合物HSP990；HSP-99
• 英文名称: (R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-methyloxypyridin-2-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one
• 英文别名: NVP-HSP990；HSP-990；HSP990；(R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-methoxy-pyridin-2-yl)-phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one；(R)-2-amino-7-(4-fluoro-2-(6-methoxypyridin-2-yl)phenyl)-4-methyl-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one；(R)-2-Amino-7-(4-fluoro-2-(6-methoxypyridin-2-yl)phenyl)-4-methyl-7,8-dihydro-6H-pyrido(4,3-d)pyrimidin-5-one；(7R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-methoxypyridin-2-yl)phenyl]-4-methyl-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one
• CAS: 934343-74-5
• 化学式: C₂₀H₁₈FN₅O₂
• 分子量: 379.394
• InChiKey: WSMQUUGTQYPVPD-OAHLLOKOSA-N

物化性质

• 密度：
  1.332
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇； DMSO 中≥12.3 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 海关编码：
  29339900
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

HSP990（NVP-HSP990）是一种新型且有效的选择性HSP90抑制剂，其对HSP90α/β的IC50值分别为0.6 nM和0.8 nM。该化合物能够诱导细胞周期阻滞及凋亡。

靶点

Target	Value
HSP90α (Cell-free assay)	0.6 nM
HSP90β (Cell-free assay)	0.8 nM

体外研究

NVP-HSP990基于2-氨基-4-甲基-7,8-二氢吡啶[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮骨架，其结构不同于其他已知的HSP90抑制剂。NVP-HSP990与HSP90的ATP结合域N端部分结合，并对四个HSP90亚型（HSP90α、HSP90β和GRP94）表现出单位数毫摩尔级的IC50值，而对TRAP-1的IC50值为320 nM。它还显示了选择性抑制不相关的酶、受体和激酶的能力。

NVP-HSP990通过游离HSP90-p23复合物并耗尽客户蛋白c-Met，在GTL-16胃肿瘤细胞中诱导Hsp70表达，并在这些细胞中显示出剂量和时间依赖性作用。该化合物能够有效抑制人细胞系及各种类型初级肿瘤的生长。NVP-HSP990还对所有GIC系胶质瘤起始细胞（GIC）表现出增殖抑制作用，其IC50值范围大约为10至500 nM。在Olig2高的GIC系中，NVP-HSP990减弱了胞增殖，并通过减少CDK2和CDK4以及提高凋亡相关分子的水平破坏了细胞周期控制机制。

体内研究

NVP-HSP990展示出类似药物的制药和药理学性能，具有较高的口服生物活性。在GTL-16异种移植模型中，单次口服给药15毫克/千克可诱导持续c-Met下调及Hsp70上调。重复剂量研究结果显示，NVP-HSP990处理能够抑制GTL-16肿瘤生长，并对其他由明确的致癌HSP90客户蛋白驱动的人类肿瘤移植模型产生生长抑制作用。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-溴-4-氟苯甲醛 在 四氢吡咯 、 盐酸 、 titanium(IV) tetraethanolate 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 sodium methylate 、 sodium carbonate 、 三乙胺 、 copper(l) chloride 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 乙醚 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 82.33h， 生成 (R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮
  参考文献：
  名称：

  Design, Structure–Activity Relationship, and in Vivo Characterization of the Development Candidate NVP-HSP990

  摘要：

  Utilizing structure-based drug design, a novel dihydropyridopyrimidinone series which exhibited potent Hsp90 inhibition, good pharmacokinetics upon oral administration, and an excellent pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship in vivo was developed from a commercial hit. The exploration of this series led to the selection of NVP-HSP990 as a development candidate.

  DOI：

  10.1021/jm501107q

文献信息

• [EN] OXIM DERIVATIVES AS HSP90 INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'OXIME EN TANT QU'INHIBITEURS DE HSP90
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2009097578A1

  公开（公告）日：2009-08-06

  The invention relates to HSP90 inhibiting compounds consisting of the formula: (I) wherein the variables are as defined herein. The invention also relates to pharmaceutical compositions, kits and articles of manufacture comprising such compounds; methods and intermediates useful for making the compounds; and methods of using said compounds.

  本发明涉及具有式(I)结构的HSP90抑制化合物，其中变量如本文所定义。本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物、套件和制造品；制备这些化合物的方法和中间体；以及使用这些化合物的方法。
• TARGETED THERAPEUTICS
  申请人：Chimmanamada Dinesh U.

  公开号：US20140079636A1

  公开（公告）日：2014-03-20

  The present invention provides pharmacological compounds including an effector moiety conjugated to an binding moiety that directs the effector moiety to a biological target of interest. Likewise, the present invention provides compositions, kits, and methods (e.g., therapeutic, diagnostic, and imaging) including the compounds. The compounds can be described as a protein interacting binding moiety-drug conjugate (SDC-TRAP) compounds, which include a protein interacting binding moiety and an effector moiety. For example, in certain embodiments directed to treating cancer, the SDC-TRAP can include an Hsp90 inhibitor conjugated to a cytotoxic agent as the effector moiety.

  本发明提供了药理化合物，包括将效应器基团偶联到结合基团上，以将效应器基团定向到感兴趣的生物靶点。同样，本发明提供了包括该化合物的组合物、试剂盒和方法（例如治疗、诊断和成像）。该化合物可以被描述为蛋白质相互作用的结合基团-药物偶联物（SDC-TRAP）化合物，包括蛋白质相互作用的结合基团和效应器基团。例如，在治疗癌症的某些实施方案中，SDC-TRAP可以包括Hsp90抑制剂与细胞毒素剂作为效应器基团的偶联物。
• 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-ones
  申请人：Machajewski D. Timothy

  公开号：US20070123546A1

  公开（公告）日：2007-05-31

  Disclosed are 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one compounds, their stereoisomers, tautomers, pharmaceutically acceptable salts, and prodrugs thereof; compositions that include a pharmaceutically acceptable carrier and one or more of the 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one compounds, either alone or in combination with at least one additional therapeutic agent. Disclosed also are methods of using the 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one compounds, either alone or in combination with at least one additional therapeutic agent, in the prophylaxis or treatment of cellular proliferative, viral, autoimmune, cardiovascular, and central nervous system diseases.

  本发明公开了2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶[4,3-d]嘧啶-5-酮化合物及其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和前药；包括药学上可接受的载体和一种或多种2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶[4,3-d]嘧啶-5-酮化合物的组合物，单独或与至少一种其他治疗剂联合使用的组合物；以及使用2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶[4,3-d]嘧啶-5-酮化合物，单独或与至少一种其他治疗剂联合使用，在细胞增殖、病毒、自身免疫、心血管和中枢神经系统疾病的预防或治疗中的方法。
• 2-Amino-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-D]pyrimidin-5-ones
  申请人：Machakewski Timothy D.

  公开号：US20100004237A1

  公开（公告）日：2010-01-07

  Disclosed are 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one compounds, their stereoisomers, tautomers, pharmaceutically acceptable salts, and prodrugs thereof; compositions that include a pharmaceutically acceptable carrier and one or more of the 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one compounds, either alone or in combination with at least one additional therapeutic agent. Disclosed also are methods of using the 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one compounds, either alone or in combination with at least one additional therapeutic agent, in the prophylaxis or treatment of cellular proliferative, viral, autoimmune, cardiovascular, and central nervous system diseases.

  本发明涉及2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶[4,3-d]嘧啶-5-酮化合物及其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和前药；包括药学上可接受的载体和一种或多种2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶[4,3-d]嘧啶-5-酮化合物的组合物，单独使用或与至少一种其他治疗剂联合使用的组合物；以及使用单独使用或与至少一种其他治疗剂联合使用的2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶[4,3-d]嘧啶-5-酮化合物预防或治疗细胞增殖、病毒、自身免疫、心血管和中枢神经系统疾病的方法。
• HSP90 INHIBITORS
  申请人：Chen Young K.

  公开号：US20090305998A1

  公开（公告）日：2009-12-10

  The invention relates to HSP90 inhibiting compounds consisting of the formula: wherein the variables are as defined herein. The invention also relates to pharmaceutical compositions, kits and articles of manufacture comprising such compounds; methods and intermediates useful for making the compounds; and methods of using said compounds.

  本发明涉及抑制HSP90的化合物，其由下式表示：其中变量如定义所述。本发明还涉及包括此类化合物的制药组合物、工具箱和制造物品；用于制备该化合物的方法和中间体；以及使用该化合物的方法。