(2S)-N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰]-2-苯基甘氨酸叔丁酯 | 208255-80-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酶体(Proteases)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (2S)-N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰]-2-苯基甘氨酸叔丁酯
• 中文别名: (3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰基-L-2-苯基甘氨酸叔丁酯；(3,5-二氟苯乙酰基)-Ala-Phg-OtBu
• 英文名称: ((S)-tert-butyl 2-((S)-2-(2-(3,5-difluorophenyl)acetamido)propanamido)-2-phenylacetate)
• 英文别名: DAPT；(2S)-{N-[(3,5-difluorophenyl)acetyl]-L-alanyl}-2-phenylglycine 1,1-dimethylethyl ester；[(2S)-N-[(3,5-difluorophenyl)acetyl]-L-alanyl-2-phenyl]glycine 1,1-dimethylethyl ester；[(2S)-N-[(3,5-difluorophenyl)acetyl]-L-alanyl-2-phenyl]glycine-1,1-dimethylethyl ester；N-[2S-(3,5-difluorophenyl)acetyl]-L-alanyl-2-phenyl-1,1-dimethylethyl ester-glycine；N-[(3,5-difluorophenyl)acetyl]-L-alanyl-[2-phenyl]glycine-1,1-dimethylethyl ester；tert-butyl (2S)-2-[[(2S)-2-[[2-(3,5-difluorophenyl)acetyl]amino]propanoyl]amino]-2-phenylacetate
• CAS: 208255-80-5
• 化学式: C₂₃H₂₆F₂N₂O₄
• 分子量: 432.467
• InChiKey: DWJXYEABWRJFSP-XOBRGWDASA-N

物化性质

• 比旋光度：
  +40.0～+47.0°(D/20℃)(c=0.5,DMSO)
• 沸点：
  612.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.213
• 溶解度：
  二甲基亚砜：18 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  84.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 安全说明：
  S24/25
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2924299090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

SDS

1.1 产品标识符
: DAPT
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
LY-374973
N-[N-(3,5-Difluorophenacetyl)-L-alanyl]-S-phenylglycine t-butyl ester
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
根据化学品全球统一分类与标签制度(GHS)的规定，不是危险物质或混合物。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: LY-374973
别名
N-[N-(3,5-Difluorophenacetyl)-L-alanyl]-S-phenylglycine t-butyl ester
: C23H26F2N2O4 C23H26F2N2O4
分子式
: 432.46 g/mol
分子量
无

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 氟化氢
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。
6.2 环境保护措施
不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
扫掉和铲掉。 存放进适当的闭口容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。一般性的防火保护措施。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： 2 - 8 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
常规的工业卫生操作。
个体防护设备
眼/面保护
请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所来选择人体保护措施。,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸汽压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应的可能性
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不兼容的材料
强酸, 强碱
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 如果通过皮肤吸收可能是有害的。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久存留性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物蓄积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不利的影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和未回收的溶液交给处理公司。
受污染的容器和包装
作为未用过的产品弃置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国（UN）规定的名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 海运污染物: 否 国际空运危规: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

性状

白色固体。

用途

DAPT 可促进人类舌癌细胞的凋亡并调节自噬。

生物活性

DAPT (GSI-IX, LY-374973) 是一种新型γ-secretase抑制剂，能够抑制Aβ产生，在HEK 293细胞中的IC50值为20 nM。

Target	Value
γ secretase(Aβ) (HEK 293 cells)	20 nM

体外研究

DAPT 功能性抑制γ-分泌酶，从而在HEK 293细胞中降低全部Aβ的产量，IC50值为20 nM。它作用于原代培养的人神经细胞时也抑制Aβ的产生，对全长Aβ和Aβ42的IC50值分别为115 nM 和200 nM，比在HEK 293细胞中的效果低约5-10倍。最新研究显示DAPT 抑制SK-MES-1 细胞增殖，这种作用呈浓度依赖性，IC50为11.265 μM。此外，DAPT 还能作用于肺鳞状细胞癌细胞，并通过抑制Notch受体信号通路诱导依赖性和非依赖性的细胞凋亡。

体内研究

按100 mg/kg剂量处理PDAPP小鼠后，DAPT 在脑中的水平在1小时内超过100 ng/g，并在接下来的18小时内持续上升。3小时后达到最高水平490 ng/g。这种处理方式也降低了大脑皮层中全部Aβ和Aβ42的含量，作用呈剂量依赖性，减少50%。DAPT按40 mg/kg剂量作用于大鼠大脑皮层时，能够抑制LPS诱导的γ分泌酶活性，并提高携带长期神经炎症细胞的凋亡率。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S)-N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰]-2-苯基甘氨酸叔丁酯 在 三甲基乙酰氯 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  Parallel synthesis of DAPT derivatives and their γ-secretase-inhibitory activity

  摘要：

  Parallel synthesis of the C-terminal-modified DAPT (1) derivatives was accomplished utilizing our novel resin 7. Condensation reaction of the N-acylamino acid 10 with the amines 11a-o proceeded smoothly to give the corresponding amides 6a-o without any epimerization. Among the analogues, the benzophenonemethyl amide derivative 6o showed 30 times more potent activity than the original DAPT (1). (C) 2004 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2004.01.067
• 作为产物：
  描述：

  L-苯甘氨酸 在 palladium on activated charcoal 高氯酸 、 WSCD*HCl 、 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 三乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 (2S)-N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基)-L-丙氨酰]-2-苯基甘氨酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  Parallel synthesis of DAPT derivatives and their γ-secretase-inhibitory activity

  摘要：

  Parallel synthesis of the C-terminal-modified DAPT (1) derivatives was accomplished utilizing our novel resin 7. Condensation reaction of the N-acylamino acid 10 with the amines 11a-o proceeded smoothly to give the corresponding amides 6a-o without any epimerization. Among the analogues, the benzophenonemethyl amide derivative 6o showed 30 times more potent activity than the original DAPT (1). (C) 2004 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2004.01.067

文献信息

• [EN] NOVEL SUBSTITUTED BICYCLIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS GAMMA SECRETASE MODULATORS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES BICYCLIQUES SUBSTITUÉS EN TANT QUE MODULATEURS DE LA GAMMA-SÉCRÉTASE
  申请人：ORTHO MCNEIL JANSSEN PHARM

  公开号：WO2010089292A1

  公开（公告）日：2010-08-12

  The present invention is concerned with substituted bicyclic heterocyclic compounds of Formula (I) wherein Het1, Het2, A1, A2, A3 and A4 have the meaning defined in the claims. The compounds according to the present invention are useful as gamma secretase modulators. The invention further relates to processes for preparing such novel compounds, pharmaceutical compositions comprising said compounds as an active ingredient as well as the use of said compounds as a medicament.

  本发明涉及式（I）的取代双环杂环化合物，其中Het1、Het2、A1、A2、A3和A4的含义如权利要求中所定义。根据本发明的化合物可用作γ-分泌酶调节剂。本发明还涉及制备这种新化合物的方法，包含所述化合物作为活性成分的药物组合物，以及将所述化合物用作药物的用途。
• [EN] NOVEL SUBSTITUTED BENZOXAZOLE, BENZIMIDAZOLE, OXAZOLOPYRIDINE AND IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES AS GAMMA SECRETASE MODULATORS<br/>[FR] NOUVEAUX DÉRIVÉS SUBSTITUÉS DU BENZOXAZOLE, DU BENZIMIDAZOLE, DE L'OXAZOLOPYRIDINE ET DE L'IMIDAZOPYRIDINE COMME MODULATEURS DE LA GAMMA-SECRÉTASE
  申请人：ORTHO MCNEIL JANSSEN PHARM

  公开号：WO2010094647A1

  公开（公告）日：2010-08-26

  The present invention is concerned with novel substituted benzoxazole, benzimidazole, oxazolopyridine and imidazopyridine derivatives of Formula (I) wherein R1, R2, R3, R4, X, A1, A2, A3, A4, Y1, Y2, Y3 and Z have the meaning defined in the claims. The compounds according to the present invention are useful as gamma secretase modulators. The invention further relates to processes for preparing such novel compounds, pharmaceutical compositions comprising said compounds as an active ingredient as well as the use of said compounds as a medicament.

  本发明涉及具有以下式（I）的新颖取代苯并噁唑、苯并咪唑、噁唑吡啶和咪唑吡啶衍生物，其中R1、R2、R3、R4、X、A1、A2、A3、A4、Y1、Y2、Y3和Z的含义如索赔中所定义。根据本发明的化合物可用作γ-分泌酶调节剂。本发明还涉及制备这种新化合物的方法、包含所述化合物作为活性成分的药物组合物以及将所述化合物用作药物的用途。
• Design of β-Secretase Inhibitors by Introduction of a Mandelyl Moiety in DAPT Analogues
  作者：Nicolas Pietrancosta、Gilles Quéléver、Younes Laras、Cédrik Garino、Stéphane Burlet、Jean Louis Kraus

  DOI：10.1071/ch05102

  日期：——

  We report the synthesis of two series of compounds with 3,5-difluoromandelyl-alanyl or 3,5-difluorophenylacetyl-alanyl backbones coupled to various heterocyclic or peptidic moieties. These two series of compounds were evaluated for their inhibitory properties on β-secretase (BACE-1) enzymatic assay, a target enzyme for Alzheimer’s disease (AD) pathology. We found that both diastereomers obtained from the racemic mixture 7 of the coumarin derivative bearing a mandelyl moiety were the most potent BACE-1 inhibitors studied in this work (IC50 = 1 × 10−6 M). Analysis of the obtained results led to the hypothesis that introduction of a difluoromandelyl residue in place of a difluorophenylacetyl moiety may induce β-secretase inhibitory activity.

  我们报告了以 3,5-二氟甲酰基丙氨酰或 3,5-二氟苯乙酰基丙氨酰为骨架、与各种杂环或肽基偶联的两个系列化合物的合成。我们评估了这两个系列的化合物对阿尔茨海默病（AD）病理靶酶 β-分泌酶（BACE-1）的抑制特性。我们发现，从带有曼地尔分子的香豆素衍生物的外消旋混合物 7 中得到的两种非对映异构体都是本研究中最有效的 BACE-1 抑制剂（IC50 = 1 × 10-6 M）。对所得结果进行分析后得出的假设是，引入二氟曼丁酰残基取代二氟苯乙酰基可能会诱导β-分泌酶抑制活性。
• Enhanced delivery of γ-secretase inhibitor DAPT into the brain via an ascorbic acid mediated strategy
  作者：Gilles Quéléver、Philippe Kachidian、Christophe Melon、Cédrik Garino、Younes Laras、Nicolas Pietrancosta、Mahmoud Sheha、Jean Louis Kraus

  DOI：10.1039/b504988a

  日期：——

  Inhibition of γ-secretase, one of the enzymes responsible for the cleavage of the amyloid precursor protein (APP) to produce pathogenic Aβ peptides, is an attractive approach for the treatment of Alzheimer's disease. We designed a γ-secretase inhibitor bearing an ascorbic acid moiety which allows a specific delivery of the drug to the brain. Through, on the one hand, Aβ peptide production measurements by specific in vitro assays (γ-secretase cell free assay and cell based assay on HEK 293 APP transfected cells) and on the other hand through pharmacokinetic studies on animal models, the new inhibitor shows a good pharmacokinetic profile as well as a potent γ-secretase inhibitory activity in vitro. From the obtained results, it is expected that drug 2 will be mainly delivered to the CNS with a low diffusion in the peripheral tissues. Consequently the side effects of this γ-secretase inhibitor on the immune cells could be reduced.

  δ-分泌酶是负责裂解淀粉样前体蛋白（APP）产生致病性δ肽的酶之一，抑制δ-分泌酶是治疗阿尔茨海默病的一种有吸引力的方法。我们设计了一种带有抗坏血酸分子的δ-分泌酶抑制剂，可以将药物特异性地输送到大脑。一方面，通过特定的体外试验（无δ-分泌酶细胞试验和基于 HEK 293 APP 转染细胞的细胞试验）测量了δ肽的生成量，另一方面，通过对动物模型进行药代动力学研究，新抑制剂显示出良好的药代动力学特征以及强大的体外δ-分泌酶抑制活性。根据研究结果，预计药物 2 将主要进入中枢神经系统，在外周组织的扩散量较低。因此，这种δ-分泌酶抑制剂对免疫细胞的副作用可以减少。
• Solid-phase synthesis of photoaffinity probes: highly efficient incorporation of biotin-tag and cross-linking groups
  作者：Toshiyuki Kan、Yusuke Tominari、Yuichi Morohashi、Hideaki Natsugari、Taisuke Tomita、Takeshi Iwatsubo、Tohru Fukuyama

  DOI：10.1039/b306970b

  日期：——

  A benzophenone cross-linking group and a biotin-tag hybrid, resin 1a, attached to our novel resin 2 was readily converted to the photoaffnity probe 20 by condensation with the ligand carboxylic acid 19 and cleavage from the resin without purification.

  通过与配体羧酸19缩合并无需纯化即可从树脂上裂解，将连接至我们新型树脂2的二苯甲酮交联基团和生物素标签杂化树脂1a轻松转换为光亲和探针20。