奥扎莫德 | 1306760-87-1

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 其它消化系统用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 奥扎莫德
• 英文名称: ozanimod
• 英文别名: RPC1063；5-(3-{(1S)-1-[(2-hydroxyethyl)amino]-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[(propan-2-yl)oxy]benzonitrile；(S)-5-(3-(1 -(2-hydroxyethylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-isopropoxybenzonitrile；5-[3-[1(S)-(2-hydroxyethylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-isopropoxybenzonitrile；5-[3-[(1S)-1-(2-hydroxyethylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-propan-2-yloxybenzonitrile
• CAS: 1306760-87-1
• 化学式: C₂₃H₂₄N₄O₃
• 分子量: 404.469
• InChiKey: XRVDGNKRPOAQTN-FQEVSTJZSA-N

物化性质

• 熔点：
  134-137°C
• 沸点：
  648.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.30±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

Ozanimod has two major active metabolites CC112273 and CC1084037 and minor active metabolites such as RP101988, RP101075, and RP101509, which target the S1P1 and S1P5 receptors. The enzymes involved in the metabolism of ozanimod include ALDH/ADH, NAT-2, Monoamine Oxidase B, and AKR 1C1/1C2. After metabolism, ozanimod (6%), CC112273 (73%), and CC1084037 (15%) are accounted for in the circulation. 奥扎尼莫德有两个主要活性代谢物CC112273和CC1084037，以及一些次要活性代谢物，如RP101988、RP101075和RP101509，它们作用于S1P1和S1P5受体。参与奥扎尼莫德代谢的酶包括ALDH/ADH、NAT-2、单胺氧化酶B和AKR 1C1/1C2。代谢后，奥扎尼莫德（6%）、CC112273（73%）和CC1084037（15%）在循环系统中被检测到。

Ozanimod has two major active metabolites CC112273 and CC1084037 and minor active metabolites such as RP101988, RP101075, and RP101509, which target the S1P1 and S1P5 receptors. The enzymes involved in the metabolism of ozanimod include ALDH/ADH, NAT-2, Monoamine Oxidase B, and AKR 1C1/1C2. After metabolism, ozanimod (6%), CC112273 (73%), and CC1084037 (15%) are accounted for in the circulation.[L12582]

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

关于ozanimod的过量信息和LD50数据在文献中不易获得。[A189321,A192747,L12582] 猴子的NOAEL剂量为0.164 mg/kg/天，人类等效剂量约为0.053 mg/kg/天。[A189321] 这种药物的过量可能会导致不良反应，如嗜睡、疲劳、头痛、头晕、心动过缓、心脏传导缺陷、高血压、肝脏损伤和恶心。[A189321,L12582]

Overdose and LD50 information for ozanimod is not readily available in the literature.[A189321,A192747,L12582] The NOAEL dose is 0.164 mg/kg/d for monkeys, and the human equivalent dose to this is about 0.053 mg/kg/day.[A189321] An overdose of this drug likely results in adverse effects such as somnolence, fatigue, headache, dizziness, bradyarrhythmia, cardiac conduction defects, hypertension, liver injury, and nausea.[A189321,L12582]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

奥扎尼莫德及其代谢物的血浆蛋白结合率超过98%。

The plasma protein binding of ozanimod and its metabolites exceeds 98%.[L12582]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Ozanimod 口服给药后在小肠吸收。Ozanimod 的 Cmax 为 0.244 ng/mL [L12582]，在给药后 6 至 8 小时达到 [A192744]，在给药后约 102 小时达到稳态。AUC 为 4.46 ng*h/mL。[L12582] 其吸收延迟减少了第一次给药后可能出现的效果，如心率变化。由于分布体积大，Ozanimod 的血浆峰浓度低。[A192744]

Ozanimod is absorbed in the gastrointestinal tract after oral administration. The Cmax of ozanimod is 0.244 ng/mL[L12582] and is achieved at 6 to 8 hours after administration[A192744], reaching steady-state at about 102 hours after administration. The AUC is 4.46 ng*h/mL.[L12582] Its delayed absorption reduces effects that may occur after the first dose, such as heart rate changes. The peak plasma concentration of ozanimod is low due to a high volume of distribution.[A192744]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

肾脏不是奥扎尼莫德的主要排泄途径。[A189321] 在给予0.92毫克放射性标记的奥扎尼莫德后，大约26%的标记药物在尿液中，37%在粪便中，主要是以无活性代谢物的形式。[L12582]

The kidneys are not a major source of elimination for ozanimod.[A189321] After a 0.92 mg dose of radiolabeled ozanimod was administered, about 26% of the labeled drug was accounted for in the urine and 37 % in the feces, mainly in the form of inactive metabolites.[L12582]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

奥扎尼莫德的平均分布容积为5590L。[L12582] 另一个参考文献提到分布容积范围为73-101 L/kg。[A189321] 这种药物能穿过血脑屏障。[A192744]

The average volume of distribution of ozanimod is 5590L.[L12582] Another reference mentions a volume of distribution ranging from 73-101 L/kg.[A189321] This drug crosses the blood-brain barrier.[A192744]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

根据处方信息，奥扎尼莫德的平均表观口服清除率是192升/小时。[L12582]另一参考文献指出口服清除率为233升/小时。[A189321]

The mean apparent oral clearance of ozanimod, according to prescribing information, is 192 L/h.[L12582] Another reference indicates an oral clearance of 233 L/h.[A189321]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

奥扎莫德简介

奥扎莫德是由美国Scripps研究所与Celgene公司共同研发的一种磷酸鞘氨醇1受体激动剂，用于治疗多发性硬化症和溃疡性结肠炎。该药物通过诱导外周血淋巴细胞隔离，减少活化的淋巴细胞循环到胃肠道的数量。根据TOUCHSTONE临床试验巩固期的详细结果，在第32周时，奥扎莫德治疗组患者的临床缓解达标或巩固率显著高于安慰剂组。

制备

在氮气保护下，向式V化合物（27.5克，0.1摩尔）的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入式VI（20.5克，0.1摩尔）、碳化二亚胺（23.0克，0.12摩尔）和1-羟基苯并三唑（16.2克，0.12摩尔）。室温下反应2小时后，加热至80℃反应12小时。冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。有机层经NaHCO3、水和盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩以产生白色泡沫状固体（式VII化合物），直接用于下一步反应。

在氮气保护下，将式VII化合物（44.4克，0.1摩尔）的甲醇溶液（110毫升）与浓盐酸（5毫升，0.06摩尔）混合，在室温下反应2小时后析出白色固体。过滤并减压烘干得到奥扎莫德化合物（26.8克），纯度为99%，收率为66.3%。

发展前景

业界对奥扎莫德的商业前景十分看好。西北医学消化健康中心医务主任Stephen Hanauer博士指出，试验巩固期的数据与诱导期数据一起提示，口服药奥扎莫德有望帮助中重度溃疡性结肠炎患者。

应用

奥扎莫德主要用于治疗多发性硬化症、溃疡性结肠炎和克罗恩病。由于这些疾病病程长且发病率高，需要长期用药，因此市场容量巨大，前景可观。

生物活性

Ozanimod (RPC1063) 是一种选择性的口服 S1P Receptor 1 调节剂。Phase 3。

靶点	值
S1P1R (Cell-free assay)	0.41 nM(EC50)
S1P5R (Cell-free assay)	11 nM(EC50)

体外研究

在S1P1R-HEK293T细胞中，Ozanimod诱导持续的S1P1R内化和降解。

体内研究

在MOG诱导的EAE小鼠模型中，Ozanimod (3 mg/kg, p.o.) 抑制临床症状。在患有炎症性肠道疾病的大鼠TNBS模型中，Ozanimod (1.2 mg/kg, p.o.) 抑制了临床和组织学疾病的发病率。在天然CD4+CD45Rbhi T细胞过继转移模型中，通过测量炎症、腺损失、增生、嗜中性粒细胞浸润和粘膜厚度评估，Ozanimod (1.2 mg/kg, p.o.) 显著降低了疾病严重程度。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  奥扎莫德 在 磷酸 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 1.25h， 生成
  参考文献：
  名称：

  [EN] IMPROVED PROCESS FOR PREPARING OZANIMOD
  [FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION D'OZANIMOD

  摘要：

  所提出的发明涉及制备公式（1）的化合物或其盐的过程（即ozanimod）：（1）。该发明还涉及用于该过程的中间体。

  公开号：

  WO2020115200A1
• 作为产物：
  描述：

  3-氰基-4-异丙氧基苯甲酸 在 三甲基硅醇 、 potassium trimethylsilonate 、 N,N'-羰基二咪唑 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 为溶剂， 反应 21.5h， 生成 奥扎莫德
  参考文献：
  名称：

  [EN] IMPROVED PROCESS FOR PREPARING OZANIMOD
  [FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION D'OZANIMOD

  摘要：

  所提出的发明涉及制备公式（1）的化合物或其盐的过程（即ozanimod）：（1）。该发明还涉及用于该过程的中间体。

  公开号：

  WO2020115200A1

文献信息

• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE RECEPTOR AGONIST<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE LA SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE
  申请人：QUIM SINTETICA S A

  公开号：WO2020064818A1

  公开（公告）日：2020-04-02

  Industrially viable and advantageous processes for the preparation of Ozanimod are described. The invention also discloses the intermediates obtained in the process.

  描述了用于制备奥扎尼莫德的工业可行且有利的工艺。该发明还披露了在该过程中获得的中间体。
• [EN] DIARYL UREA DERIVATIVES AS P38 KINASE INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE DIARYLE-URÉE EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASE P38
  申请人：RESPIVERT LTD

  公开号：WO2016051187A1

  公开（公告）日：2016-04-07

  There are provided compounds of formula I, wherein R1A to R1E, R2 to R4, R5a, L and X1 to X3 have meanings given in the description, which compounds have antiinflammatory activity (e.g. through inhibition of one or more of members of: the family of p38 mitogen-activated protein kinase enzymes; Syk kinase; and members of the Src family of tyrosine kinases) and have use in therapy, including in pharmaceutical combinations, especially in the treatment of inflammatory diseases, including inflammatory diseases of the lung, eye and intestines.

  提供了具有公式I的化合物，其中R1A至R1E，R2至R4，R5a，L和X1至X3的含义如描述中所示，这些化合物具有抗炎活性（例如，通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶酶家族中的一个或多个成员；Syk激酶；和酪氨酸激酶Src家族成员）并用于治疗，包括在药物组合中，特别是用于治疗包括肺部、眼睛和肠道炎症疾病在内的炎症性疾病。
• [EN] SELECTIVE SPHINGOSINE 1 PHOSPHATE RECEPTOR MODULATORS AND COMBINATION THERAPY THEREWITH<br/>[FR] MODULATEURS SÉLECTIFS DES RÉCEPTEURS DE LA SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE ET TRAITEMENT COMBINÉ LES UTILISANT
  申请人：RECEPTOS INC

  公开号：WO2015066515A1

  公开（公告）日：2015-05-07

  Compounds that selectively modulate the sphingosine 1 phosphate receptor are provided, including compounds which modulate subtype 1 of the S1P receptor, and methods of their therapeutic and/or prophylactic use in combination with at least one other medicament adapted for treatement of a malcondition for which activation of S1P1 is medically indicated, such as multiple sclerosis.

  提供了选择性调节神经酰胺1磷酸受体的化合物，包括调节S1P受体亚型1的化合物，以及它们在与至少一种其他适用于治疗激活S1P1的药物联合使用的治疗和/或预防用途的方法，例如多发性硬化症。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING LUPUS<br/>[FR] COMPOSÉS ET MÉTHODES POUR LE TRAITEMENT DE L'INFLAMMATION
  申请人：CELGENE INT II SARL

  公开号：WO2018064356A1

  公开（公告）日：2018-04-05

  Methods for treatment of systemic lupus erythematosus (SLE" or "Lupus") by administration of a modulator of sphingosine-1-phosphate receptor subtype 1 (S1P1), as well as compositions and methods related to the same, wherein such S1P1 modulators have the following general structure and wherein X and Y are as defined herein.

  通过给予鞘氨醇-1-磷酸受体亚型1（S1P1）调节剂治疗全身性红斑狼疮（SLE或“狼疮”的方法，以及与之相关的组合物和方法，其中这些S1P1调节剂具有以下一般结构，其中X和Y如下所定义。
• KINASE INHIBITORS
  申请人：Respivert Limited

  公开号：US20170291917A1

  公开（公告）日：2017-10-12

  There are provided compounds of formula I, wherein T, A, Q, Z, G, R 4 , R 5a , R 5b and n have meanings given in the description, which compounds have antiinflammatory activity (e.g. through inhibition of one or more of members of: the family of p38 mitogen-activated protein kinase enzymes; Syk kinase; and members of the Src family of tyrosine kinases) and have use in therapy, including in pharmaceutical combinations, especially in the treatment of inflammatory diseases, including inflammatory diseases of the lung, eye and intestines.

  提供了化合物I的公式，其中T、A、Q、Z、G、R4、R5a、R5b和n的含义如描述中所示，这些化合物具有抗炎活性（例如，通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶酶家族中的一个或多个成员；Syk激酶；以及酪氨酸激酶Src家族的成员之一）并且在治疗中有用，包括在药物组合中，特别是用于治疗炎症性疾病，包括肺部、眼睛和肠道的炎症性疾病。