N-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-2-噻吩磺酰胺 | 293753-05-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-2-噻吩磺酰胺
• 英文名称: SR3335
• 英文别名: N-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-2-thiophenesulfonamide；N-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]thiophene-2-sulfonamide
• CAS: 293753-05-6
• 化学式: C₁₃H₉F₆NO₃S₂
• 分子量: 405.342
• InChiKey: LZWUNZRMANFRAO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  不溶于水；乙醇中≥87.4 mg/mL； DMSO 中≥88.8 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  11

制备方法与用途

生物活性

SR3335（ML 176）是选择性的RORα反向激动剂，能够直接结合RORα，其Ki值为220 nM。

靶点

• Ki: 220 nM (RORα)

体外研究

SR3335是一种选择性RORα部分逆激动剂。在使用[³H]25-羟基胆固醇作为标记物的生物化学放射配体结合测定中，未标记的SR3335剂量依赖地竞争结合到RORα LBD。根据Cheng-Prusoff方程计算得出Ki值为220 nM。在基于细胞的嵌合受体Gal4 DNA结合域-NR配体结合域共转染测定中，SR3335显著抑制了RORα的持续激活转化活性（IC₅₀ = 480 nM），但对LXRα和RORγ的活性无影响。

SR3335还抑制HepG2细胞中内源性RORα靶基因如葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)的表达。此外，SR3335也阻断了体外IL-25和IL-33诱导的I型淋巴细胞辅助细胞(ILC2)增殖及IL-13的产生。

体内研究

SR3335在小鼠腹腔注射后表现出合理的暴露量。通过饮食诱导肥胖(DIO)小鼠模型评估了SR3335抑制糖异生的能力，该模型中用15 mg/kg b.i.d.、腹腔注射6天，随后进行丙酮酸耐受测试。与对照组相比，接受SR3335治疗的小鼠在丙酮酸挑战后表现出较低的血浆葡萄糖水平，这表明其能够抑制糖异生。重要的是，在7天的治疗过程中，SR3335处理组小鼠体重和食物摄入量没有显著差异。

另外，15 mg/kg/day剂量的SR3335在7天腹腔注射后可减少幼龄 BALB/c 小鼠因呼吸道合胞病毒(RV)感染引起的肺部I型淋巴细胞辅助细胞(ILC2)数量。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  苯胺 在 2,6-二甲基吡啶 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 生成 N-[4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-2-噻吩磺酰胺
  参考文献：
  名称：

  与视黄酸受体相关的孤儿受体-α的一系列磺酰胺逆激动剂的发现和优化

  摘要：

  背景：尽管业界大力开发用于自身免疫性疾病的RORγ调节剂，但尚无迹象表明有努力将近亲RORα靶向类似适应症。这可能是由于误解认为RORα相对于RORγ是多余的，或者是为RORα培养易于处理的起始点固有的困难。RORα-选择性调节剂将是有用的工具，以询问这种被研究不足的孤儿核受体的生物学。 目的：这项研究工作的目的是从已知的LXR激动剂T0901317开始确定和优化RORα的合成配体。 方法：合成了45种磺酰胺铅（1）的类似物，并在基于细胞的测定中评估了其抑制RORα，RORγ和LXRα转录活性的能力。类似物通过1 H-NMR，13 C-NMR和LC-MS分析进行表征。在腹膜内（ip）和口服（po）给药的大鼠中评估了选择性最高的RORα反向激动剂的药代动力学特征。 结果：结构-活性关系研究导致了有效的双重RORα/RORγ反向激动剂以及RORα-选择性反向激动剂（20，28）。通过除去磺酰胺

  DOI：

  10.2174/1573406415666190222124745

文献信息

• [EN] MODULATORS OF THE RETINOIC ACID RECEPTOR-RELATED ORPHAN RECEPTORS<br/>[FR] MODULATEURS DES RÉCEPTEURS ORPHELINS LIÉS AU RÉCEPTEUR DE L'ACIDE RÉTINOÏQUE
  申请人：GRIFFIN PATRICK R

  公开号：WO2011115892A1

  公开（公告）日：2011-09-22

  The invention provides small molecule modulators of retinoic acid receptor-related orphan receptors such as RORα RORβ, or RORγ. Compounds of the invention can be effective modulators at concentrations ineffective to act on LXR receptors, or on other nuclear receptors, or other biological targets. Methods of modulation the RORs and methods of treating metabolic disorders, immune disorders, cancer, and CNS disorders wherein modulation of an ROR is medically indicated are also provided.

  这项发明提供了调节视黄酸受体相关孤儿受体的小分子调节剂，如RORα、RORβ或RORγ。该发明的化合物可以在无法对LXR受体或其他核受体或其他生物靶点产生作用的浓度下起到有效的调节作用。还提供了调节RORs的方法以及治疗代谢紊乱、免疫紊乱、癌症和中枢神经系统紊乱的方法，其中调节ROR在医学上是指示的。
• [EN] MODULATORS OF ORPHAN NUCLEAR RECEPTORS FOR TREATING PANCREATITIS, GLIOBLASTOMA, SARCOPENIA AND STROKE<br/>[FR] MODULATEURS DE RÉCEPTEURS NUCLÉAIRES ORPHELINS DESTINÉS À TRAITER LA PANCRÉATITE, LE GLIOBLASTOME, LA SARCOPÉNIE ET UN ACCIDENT VASCULAIRE CÉRÉBRAL
  申请人：UNIV EMORY

  公开号：WO2022094435A1

  公开（公告）日：2022-05-05

  Compounds, compositions and methods for modulating retinoic acid receptor-like orphan receptors (ROR) so as to increase FGF21 levels, and treating and preventing disorders associated with FGF21, such as pancreatitis, sarcopenia, stroke, and traumatic brain injury, and to increase miR-122 levels, and treating and preventing disorders such as glioblastoma.

  化合物、组合物和方法，用于调节视黄酸受体样孤儿受体（ROR），以增加FGF21水平，并治疗和预防与FGF21相关的疾病，如胰腺炎、肌肉萎缩、中风和创伤性脑损伤，并增加miR-122水平，并治疗和预防胶质母细胞瘤等疾病。
• US9586928B2
  申请人：——

  公开号：US9586928B2

  公开（公告）日：2017-03-07
• [EN] MODULATORS OF THE NUCLEAR HORMONE RECEPTOR ROR<br/>[FR] MODULATEURS DES RÉCEPTEURS ORPHELINS APPARENTÉS AUX RÉCEPTEURS HORMONAUX NUCLÉAIRES
  申请人：KAMENECKA THEODORE MARK

  公开号：WO2012158784A2

  公开（公告）日：2012-11-22

  The invention provides small molecule modulators of retinoic acid receptor-related orphan receptors such as RORα, RORβ, or RORγ. Compounds of the invention can be effective modulators at concentrations ineffective to act on LXR receptors, or on other nuclear receptors, or other biological targets. Methods of modulation the RORs and methods of treating metabolic disorders, immune disorders, cancer, and CNS disorders wherein modulation of an ROR is medically indicated are also provided.