4,4-二甲基-1,10-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-2(6),7-二烯-9-酮 | 1346674-23-4

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 4,4-二甲基-1,10-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-2(6),7-二烯-9-酮
• 中文别名: 7,7-二甲基-2,3,4,6,7,8-六氢-1H-环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2-A]吡嗪-1-酮
• 英文名称: 7,7-dimethyl-3,4,7,8-tetrahydro-2H-cyclopenta[4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(6H)-one
• 英文别名: 4,4-dimethyl-1,10-diazatricyclo[6.4.0.0^2,6]dodeca-2(6),7-dien-9-one；7,7-Dimethyl-2,3,4,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta[4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-one；4,4-dimethyl-1,10-diazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-one
• CAS: 1346674-23-4
• 化学式: C₁₂H₁₆N₂O
• 分子量: 204.272
• InChiKey: XIUNFLQSJSCQRM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  456.4±44.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.30±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  34
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  1

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4,4-二甲基-1,10-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-2(6),7-二烯-9-酮 在 4-二甲氨基吡啶 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 2-甲基-2-丁烯 、 NaH₂PO₄.dihydrate 、 sodium formate 、 potassium acetate 、 三乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 2-bromo-6-{4,4-dimethyl-9-oxo-1,10-diazatricyclo[6.4.0.0^2,6]dodeca-2(6), 7-dien-10-yl}-4-fluoro-N-methylbenzamide
  参考文献：
  名称：

  ALKYLATED PIPERAZINE COMPOUNDS

  摘要：

  提供了公式I的烷基化哌嗪化合物，包括其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，用于抑制Btk激酶，并用于治疗由Btk激酶介导的炎症等免疫紊乱。公开了使用公式I化合物进行哺乳动物细胞中的体外、体内和体内诊断以及治疗这类疾病或相关病理条件的方法。

  公开号：

  US20130116245A1
• 作为产物：
  描述：

  3-甲基-2-环戊烯-1-酮 在 水 、 N,N-二异丙基乙胺 、 copper(l) chloride 、 lithium chloride 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 生成 4,4-二甲基-1,10-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-2(6),7-二烯-9-酮
  参考文献：
  名称：

  开发可逆的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂GDC-0853的高效生产工艺

  摘要：

  描述了对可逆布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂GDC-0853（1）的开发过程的努力。通过关键的高区域选择性Pd催化的三环内酰胺5与2,4-二氯烟碱醛（6）的C-N偶联，完成了GDC-0853的实际合成，从而得到了C-N偶联产物3，即Suzuki-Miyaura交联。将中间体3与衍生自四环溴化物7的Pd催化硼化的硼酸酯4偶联，生成倒数第二的醛中间体2，然后进行醛还原和重结晶。起始原料的工艺开发5，6和7也进行了讨论。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.8b00134

文献信息

• Discovery of GDC-0853: A Potent, Selective, and Noncovalent Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor in Early Clinical Development
  作者：James J. Crawford、Adam R. Johnson、Dinah L. Misner、Lisa D. Belmont、Georgette Castanedo、Regina Choy、Melis Coraggio、Liming Dong、Charles Eigenbrot、Rebecca Erickson、Nico Ghilardi、Jonathan Hau、Arna Katewa、Pawan Bir Kohli、Wendy Lee、Joseph W. Lubach、Brent S. McKenzie、Daniel F. Ortwine、Leah Schutt、Suzanne Tay、BinQing Wei、Karin Reif、Lichuan Liu、Harvey Wong、Wendy B. Young

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01712

  日期：2018.3.22

  Bruton’s tyrosine kinase (Btk) is a nonreceptor cytoplasmic tyrosine kinase involved in B-cell and myeloid cell activation, downstream of B-cell and Fcγ receptors, respectively. Preclinical studies have indicated that inhibition of Btk activity might offer a potential therapy in autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Here we disclose the discovery and preclinical

  布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）是一种非受体胞质酪氨酸激酶，分别参与B细胞和髓样细胞活化，位于B细胞和Fcγ受体的下游。临床前研究表明，抑制Btk活性可能为类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病提供潜在的治疗方法。在这里，我们公开了目前在临床开发中的有效，选择性和非共价Btk抑制剂的发现和临床前表征。GDC-0853（29）抑制B细胞和髓细胞介导的疾病成分，并在体内表现出剂量依赖性活性炎性关节炎大鼠模型。它在类风湿性关节炎，狼疮和慢性自发性荨麻疹患者的临床前和2期研究中显示出非常有利的安全性，药代动力学（PK）和药效学（PD）概况。根据其效价，选择性，长目标停留时间和非共价抑制模式，29在广泛的免疫学适应症中具有成为同类最佳Btk抑制剂的潜力。
• HETEROARYL PYRIDONE AND AZA-PYRIDONE COMPOUNDS WITH ELECTROPHILIC FUNCTIONALITY
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20150158846A1

  公开（公告）日：2015-06-11

  Heteroaryl pyridone and aza-pyridone amide compounds with electrophilic functionality of Formula I are provided, including stereoisomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for inhibiting Btk, and for treating cancer and immune disorders such as inflammation mediated by Btk. Methods of using compounds of Formula I for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, and treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  提供具有公式I的带有亲电性功能的杂环吡啶和氮杂吡啶酰胺化合物，包括其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，用于抑制Btk，并用于治疗癌症和由Btk介导的炎症等免疫紊乱。公开了使用公式I化合物进行体外、体内和体内诊断以及治疗哺乳动物细胞中的这类紊乱或相关病理条件的方法。
• BICYCLIC PIPERAZINE COMPOUNDS
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20130116262A1

  公开（公告）日：2013-05-09

  Bicyclic piperazine compounds of Formula I are provided, including stereoisomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for inhibiting Btk kinase, and for treating immune disorders such as inflammation mediated by Btk kinase. Methods of using compounds of Formula I for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, and treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  提供了公式I的双环哌嗪化合物，包括其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，用于抑制Btk激酶，并用于治疗由Btk激酶介导的炎症等免疫紊乱。公开了使用公式I化合物进行体外、体内和体内诊断以及治疗哺乳动物细胞中的这类紊乱，或相关的病理条件的方法。
• [EN] PYRAZOLE CARBOXAMIDE COMPOUNDS FOR USE IN THE TREAMENT OF DISORDERS MEDIATED BY BRUTON'S TYROSINE KINASE (BTK)<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRAZOLE-CARBOXAMIDE DESTINÉS À ÊTRE UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DE TROUBLES MÉDIÉS PAR LA TYROSINE KINASE DE BRUTON (BTK)
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2016050921A1

  公开（公告）日：2016-04-07

  Pyrazole carboxamide compounds of Formula (I) are provided (X and R1-R6 are as defined in the claims), with various substituents, and including stereoisomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for inhibiting Btk, and for treating cancer and immune disorders such as inflammation mediated by Btk. Methods of using compounds of Formula (I) for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, and treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  提供了式（I）的吡唑羧酰胺化合物（其中X和R1-R6如权利要求中所定义），具有各种取代基，包括立体异构体、互变异构体和其药学上可接受的盐，用于抑制Btk，并用于治疗癌症和由Btk介导的炎症等免疫紊乱。公开了使用式（I）化合物进行哺乳动物细胞中的体外、体内和体内诊断以及治疗这类疾病或相关病理条件的方法。
• [EN] INHIBITOR OF BTK AND MUTANTS THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE BTK ET LEURS MUTANTS
  申请人：NEWAVE PHARMACEUTICAL INC

  公开号：WO2020176403A1

  公开（公告）日：2020-09-03

  The disclosure includes compounds of Formula (I) (1) wherein Q0, Q1, Q2, Q3, Q4, Z, W, i, j, m, n, Warhead, R0, R1, R3, R4, R5, R6, and R7, are defined herein. Also disclosed is a method for treating a neoplastic disease, autoimmune disease, and inflammatory disorder with these compounds.

  该披露包括式（I）（1）的化合物，其中Q0、Q1、Q2、Q3、Q4、Z、W、i、j、m、n、Warhead、R0、R1、R3、R4、R5、R6和R7在此处被定义。还披露了使用这些化合物治疗恶性肿瘤疾病、自身免疫疾病和炎症性疾病的方法。