2-[1,6-二氢-3'-(羟甲基)-1-甲基-5-[[5-[(2S)-2-甲基-4-(3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基]-2-吡啶基]氨基]-6-氧代[3,4'-联吡啶]-2'-基]-3,4,7,8-四氢-7,7-二甲基-2H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮 | 1434048-34-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 2-[1,6-二氢-3'-(羟甲基)-1-甲基-5-[[5-[(2S)-2-甲基-4-(3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基]-2-吡啶基]氨基]-6-氧代[3,4'-联吡啶]-2'-基]-3,4,7,8-四氢-7,7-二甲基-2H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮
• 英文名称: fenebrutinib
• 英文别名: GDC-0853；Fenebrutinib；10-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2S)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-4,4-dimethyl-1,10-diazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-9-one
• CAS: 1434048-34-6
• 化学式: C₃₇H₄₄N₈O₄
• 分子量: 664.808
• InChiKey: WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N

物化性质

• 沸点：
  936.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.42±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF:20.0(最大浓度 mg/mL);30.08(最大浓度 mM)DMSO:17.0(最大浓度 mg/mL);25.57(最大浓度 mM)DMSO:PBS ( pH 7.2) (1:2):0.33(最大浓度 mg/mL);0.5(最大浓度 mM)乙醇:5.0(最大浓度 mg/mL);7.52(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  49
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Fenebrutinib (GDC-0853) 是一种高效且选择性的非共价BTK抑制剂，其对BRK的Ki值为0.91 nM。与靶向其他三种脱靶激酶相比，GDC-0853对BTK的选择性/效力高出100倍以上（Bmx: 153 倍，Fgr: 168 倍，Src: 131 倍）。

靶点

目标	值
BTK (细胞外实验)	0.91 nM(Ki)
BTK C481R (细胞外实验)	1.3 nM(Ki)
BTK C481S (细胞外实验)	1.6 nM(Ki)
BTK T474M (细胞外实验)	3.4 nM(Ki)
BTK T474I (细胞外实验)	12.6 nM(Ki)

体外研究

在使用1 μM GDC-0853进行的广泛人源激酶库生化筛选中，GDC-0853仅对三种脱靶激酶表现出抑制作用。其对BTK的选择性/效力远大于对这三种激酶（Bmx、Fgr和Src）。此外，GDC-0853能有效抑制B细胞BCR信号和单核细胞FcγR信号，并与BTK结合的平均停留时间为18.3 ± 2.8小时。在处理慢性淋巴细胞白血病细胞后，GDC-0853降低了BTK磷酸化水平并减弱了PLCγ2、AKT和ERK等下游靶标的激活。它还抑制依赖于NF-κB的转录、减少其激活，并阻止细胞迁移。值得注意的是，在细胞内实验中，GDC-0853对EGFR和ITK没有抑制作用，也不影响T细胞受体的激活。

体内研究

在大鼠模型中，通过腹腔注射给予GDC-0853 (0.2 mg/kg) 或口服 (1 mg/kg)，可以观察到其药代动力学特征：包括适度清除率（CL=27.4 mL/min/kg）、良好的生物利用度（F=65%）和分布容积（Vd）为5.42 L/kg，半衰期(t1/2) 为2.2小时。同样，在狗中也观察到良好药代动力学特征：半衰期为3.8小时，Clp =10.9 mL/min/kg，Vd 2.96 L/kg，并具有良好的口服生物利用度。这些性质使得GDC-0853在狗体内进行的毒理学实验能够达到走狗暴露水平。

此外，在大鼠和狗中，GDC-0853均具有良好耐受性，并且能有效治疗类风湿性关节炎和其他B细胞或骨髓细胞介导的自身免疫病。在人体单次上升剂量给药实验(0.5 mg-600 mg) 和多次上升剂量给药实验(250 mg BID-500 mg QD，共14天)，GDC-0853均表现出良好耐受性，并无严重副作用和剂量限制毒性。在Sprague-Dawley大鼠中，持续7天或更长时间给予GDC-0853或其他结构多样的BTK抑制剂会导致胰腺病变，表现为多灶性胰岛中心出血、炎症、纤维化以及含色素巨噬细胞，并伴有邻近小叶外分泌腺泡细胞的萎缩和退变反应。然而，在小鼠或狗中并未发现类似反应，该反应是Sprague-Dawley大鼠特异性的。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯吡啶 在 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁 、 sodium tetrahydroborate 、 potassium phosphate 、 dipotassium hydrogenphosphate 、 正丁基锂 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 palladium diacetate 、 potassium carbonate 、 二异丙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 37.0h， 生成 2-[1,6-二氢-3'-(羟甲基)-1-甲基-5-[[5-[(2S)-2-甲基-4-(3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基]-2-吡啶基]氨基]-6-氧代[3,4'-联吡啶]-2'-基]-3,4,7,8-四氢-7,7-二甲基-2H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮
  参考文献：
  名称：

  开发可逆的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂GDC-0853的高效生产工艺

  摘要：

  描述了对可逆布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂GDC-0853（1）的开发过程的努力。通过关键的高区域选择性Pd催化的三环内酰胺5与2,4-二氯烟碱醛（6）的C-N偶联，完成了GDC-0853的实际合成，从而得到了C-N偶联产物3，即Suzuki-Miyaura交联。将中间体3与衍生自四环溴化物7的Pd催化硼化的硼酸酯4偶联，生成倒数第二的醛中间体2，然后进行醛还原和重结晶。起始原料的工艺开发5，6和7也进行了讨论。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.8b00134

文献信息

• Discovery of GDC-0853: A Potent, Selective, and Noncovalent Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor in Early Clinical Development
  作者：James J. Crawford、Adam R. Johnson、Dinah L. Misner、Lisa D. Belmont、Georgette Castanedo、Regina Choy、Melis Coraggio、Liming Dong、Charles Eigenbrot、Rebecca Erickson、Nico Ghilardi、Jonathan Hau、Arna Katewa、Pawan Bir Kohli、Wendy Lee、Joseph W. Lubach、Brent S. McKenzie、Daniel F. Ortwine、Leah Schutt、Suzanne Tay、BinQing Wei、Karin Reif、Lichuan Liu、Harvey Wong、Wendy B. Young

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01712

  日期：2018.3.22

  Bruton’s tyrosine kinase (Btk) is a nonreceptor cytoplasmic tyrosine kinase involved in B-cell and myeloid cell activation, downstream of B-cell and Fcγ receptors, respectively. Preclinical studies have indicated that inhibition of Btk activity might offer a potential therapy in autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Here we disclose the discovery and preclinical

  布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）是一种非受体胞质酪氨酸激酶，分别参与B细胞和髓样细胞活化，位于B细胞和Fcγ受体的下游。临床前研究表明，抑制Btk活性可能为类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病提供潜在的治疗方法。在这里，我们公开了目前在临床开发中的有效，选择性和非共价Btk抑制剂的发现和临床前表征。GDC-0853（29）抑制B细胞和髓细胞介导的疾病成分，并在体内表现出剂量依赖性活性炎性关节炎大鼠模型。它在类风湿性关节炎，狼疮和慢性自发性荨麻疹患者的临床前和2期研究中显示出非常有利的安全性，药代动力学（PK）和药效学（PD）概况。根据其效价，选择性，长目标停留时间和非共价抑制模式，29在广泛的免疫学适应症中具有成为同类最佳Btk抑制剂的潜力。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING BTK INHIBITORS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'INHIBITEURS DE BTK
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2018109050A1

  公开（公告）日：2018-06-21

  Methods for preparing the Bruton's Tyrosine Kinase ("BTK") inhibitor compound 2- 3'-hydroxymethyl-1-methyl-5-[5-((S)-2-methyl-4-oxetan-3-yl-piperazin-1-yl)-pyridin-2- ylamino]-6-oxo-1,6-dihydro-[3,4']bipyridinyl-2'-yl}-7,7-dimethyl-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H- cyclopenta[4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-one are provided. Methods for preparing tricyclic lactam compounds are also provided.

  制备Bruton's酪氨酸激酶（"BTK"）抑制剂化合物2-3'-羟甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧杂环戊-3-基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1-酮的方法已提供。同时也提供了制备三环内酰胺化合物的方法。
• HETEROARYL PYRIDONE AND AZA-PYRIDONE COMPOUNDS
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20140194408A1

  公开（公告）日：2014-07-10

  Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds of Formula I are provided, where one or two of X 1 , X 2 , and X 3 are N, and including stereoisomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for inhibiting Btk kinase, and for treating immune disorders such as inflammation mediated by Btk kinase. Methods of using compounds of Formula I for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, and treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  本发明提供了式I的杂环吡啶酮和杂环氮杂吡啶酮化合物，其中X1、X2和X3中的一个或两个为N，包括立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，用于抑制Btk激酶并治疗由Btk激酶介导的免疫障碍，如炎症。本发明还揭示了使用式I化合物进行哺乳动物细胞中的体外、原位和体内诊断和治疗此类障碍或相关病理条件的方法。
• HETEROARYL PYRIDONE AND AZA-PYRODINE COMPOUNDS
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20160228432A1

  公开（公告）日：2016-08-11

  Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds are provided, including stereoisomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for inhibiting Btk kinase, and for treating immune disorders such as inflammation mediated by Btk kinase. Methods of using heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, and treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  本发明提供了杂环芳基吡啶酮和氮杂芳基吡啶酮化合物，包括立体异构体、互变异构体和其药学上可接受的盐，用于抑制Btk激酶，并用于治疗由Btk激酶介导的免疫紊乱，如炎症。本发明揭示了使用杂环芳基吡啶酮和氮杂芳基吡啶酮化合物进行体外、体内和原位诊断和治疗哺乳动物细胞中的这种紊乱或相关病理条件的方法。
• [EN] HETEROARYL PYRIDONE AND AZA-PYRIDONE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF BTK ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROARYL PYRIDONES ET AZA-PYRIDONES EN TANT QU'INHIBITEURS DE L'ACTIVITÉ BTK
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2013067274A1

  公开（公告）日：2013-05-10

  Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds of Formula I are provided, where one or two of X1, X2, and X3 are N, and including stereoisomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for inhibiting Btk kinase, and for treating immune disorders such as inflammation mediated by Btk kinase. Methods of using compounds of Formula I for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, and treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  提供了公式I的杂环芘酮和氮杂芘酮化合物，其中X1、X2和X3中的一个或两个为N，并包括立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，用于抑制Btk激酶和治疗由Btk激酶介导的免疫障碍，例如炎症。公开了使用公式I化合物在哺乳动物细胞中进行体外、原位和体内诊断和治疗此类疾病或相关病理条件的方法。