(S)-4-[1-methyl-5-({5-[2-methyl 4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridine-2-yl}amino)-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl]-2-{4,4-dimethyl-9-oxo-1,10-diazatricyclo[6.4.0.0^2,6]dodeca-2(6),7-dien-10-yl}pyridine-3-carbaldehyde

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: (S)-4-[1-methyl-5-({5-[2-methyl 4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridine-2-yl}amino)-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl]-2-{4,4-dimethyl-9-oxo-1,10-diazatricyclo[6.4.0.0^2,6]dodeca-2(6),7-dien-10-yl}pyridine-3-carbaldehyde
• 英文别名: (S)-2'-(7,7-dimethyl-1-oxo-1,3,4,6,7,8-hexahydro-2H-cyclopenta[4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl)-1-methyl-5-((5-(2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-6-oxo-1,6-dihydro-[3,4'-bipyridine]-3'-carbaldehyde；(S)-2′-(7,7-dimethyl-1-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-1Hcyclopenta[4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(6H)-yl)-1-methyl-5-((5-(2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)-amino)-6-oxo-1,6-dihydro-[3,4′-bipyridine]-3′-carbaldehyde；2-(4,4-dimethyl-9-oxo-1,10-diazatricyclo[6.4.0.02,6]dodeca-2(6),7-dien-10-yl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2S)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridine-3-carbaldehyde
• 化学式: C₃₇H₄₂N₈O₄
• 分子量: 662.792
• InChiKey: DKDYRZAZQDLHFL-QHCPKHFHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  49
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  116
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-4-[1-methyl-5-({5-[2-methyl 4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridine-2-yl}amino)-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl]-2-{4,4-dimethyl-9-oxo-1,10-diazatricyclo[6.4.0.0^2,6]dodeca-2(6),7-dien-10-yl}pyridine-3-carbaldehyde 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以44%的产率得到2-[1,6-二氢-3'-(羟甲基)-1-甲基-5-[[5-[(2S)-2-甲基-4-(3-氧杂环丁烷基)-1-哌嗪基]-2-吡啶基]氨基]-6-氧代[3,4'-联吡啶]-2'-基]-3,4,7,8-四氢-7,7-二甲基-2H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮
  参考文献：
  名称：

  GDC-0853的发现：早期临床开发中的有效，选择性和非共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。

  摘要：

  布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）是一种非受体胞质酪氨酸激酶，分别参与B细胞和髓样细胞活化，位于B细胞和Fcγ受体的下游。临床前研究表明，抑制Btk活性可能为类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病提供潜在的治疗方法。在这里，我们公开了目前在临床开发中的有效，选择性和非共价Btk抑制剂的发现和临床前表征。GDC-0853（29）抑制B细胞和髓细胞介导的疾病成分，并在体内表现出剂量依赖性活性炎性关节炎大鼠模型。它在类风湿性关节炎，狼疮和慢性自发性荨麻疹患者的临床前和2期研究中显示出非常有利的安全性，药代动力学（PK）和药效学（PD）概况。根据其效价，选择性，长目标停留时间和非共价抑制模式，29在广泛的免疫学适应症中具有成为同类最佳Btk抑制剂的潜力。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01712
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯吡啶 在 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁 、 potassium phosphate 、 正丁基锂 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 palladium diacetate 、 potassium carbonate 、 二异丙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 (S)-4-[1-methyl-5-({5-[2-methyl 4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridine-2-yl}amino)-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl]-2-{4,4-dimethyl-9-oxo-1,10-diazatricyclo[6.4.0.0^2,6]dodeca-2(6),7-dien-10-yl}pyridine-3-carbaldehyde
  参考文献：
  名称：

  开发可逆的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂GDC-0853的高效生产工艺

  摘要：

  描述了对可逆布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂GDC-0853（1）的开发过程的努力。通过关键的高区域选择性Pd催化的三环内酰胺5与2,4-二氯烟碱醛（6）的C-N偶联，完成了GDC-0853的实际合成，从而得到了C-N偶联产物3，即Suzuki-Miyaura交联。将中间体3与衍生自四环溴化物7的Pd催化硼化的硼酸酯4偶联，生成倒数第二的醛中间体2，然后进行醛还原和重结晶。起始原料的工艺开发5，6和7也进行了讨论。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.8b00134

文献信息

• [EN] PROCESS FOR PREPARING BTK INHIBITORS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'INHIBITEURS DE BTK
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2018109050A1

  公开（公告）日：2018-06-21

  Methods for preparing the Bruton's Tyrosine Kinase ("BTK") inhibitor compound 2- 3'-hydroxymethyl-1-methyl-5-[5-((S)-2-methyl-4-oxetan-3-yl-piperazin-1-yl)-pyridin-2- ylamino]-6-oxo-1,6-dihydro-[3,4']bipyridinyl-2'-yl}-7,7-dimethyl-3,4,7,8-tetrahydro-2H,6H- cyclopenta[4,5]pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-one are provided. Methods for preparing tricyclic lactam compounds are also provided.

  制备Bruton's酪氨酸激酶（"BTK"）抑制剂化合物2-3'-羟甲基-1-甲基-5-[5-((S)-2-甲基-4-氧杂环戊-3-基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-[3,4']联吡啶-2'-基}-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H,6H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1-酮的方法已提供。同时也提供了制备三环内酰胺化合物的方法。
• HETEROARYL PYRIDONE AND AZA-PYRIDONE COMPOUNDS
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20140194408A1

  公开（公告）日：2014-07-10

  Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds of Formula I are provided, where one or two of X 1 , X 2 , and X 3 are N, and including stereoisomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for inhibiting Btk kinase, and for treating immune disorders such as inflammation mediated by Btk kinase. Methods of using compounds of Formula I for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, and treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  本发明提供了式I的杂环吡啶酮和杂环氮杂吡啶酮化合物，其中X1、X2和X3中的一个或两个为N，包括立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，用于抑制Btk激酶并治疗由Btk激酶介导的免疫障碍，如炎症。本发明还揭示了使用式I化合物进行哺乳动物细胞中的体外、原位和体内诊断和治疗此类障碍或相关病理条件的方法。
• HETEROARYL PYRIDONE AND AZA-PYRODINE COMPOUNDS
  申请人：Genentech, Inc.

  公开号：US20160228432A1

  公开（公告）日：2016-08-11

  Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds are provided, including stereoisomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for inhibiting Btk kinase, and for treating immune disorders such as inflammation mediated by Btk kinase. Methods of using heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, and treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  本发明提供了杂环芳基吡啶酮和氮杂芳基吡啶酮化合物，包括立体异构体、互变异构体和其药学上可接受的盐，用于抑制Btk激酶，并用于治疗由Btk激酶介导的免疫紊乱，如炎症。本发明揭示了使用杂环芳基吡啶酮和氮杂芳基吡啶酮化合物进行体外、体内和原位诊断和治疗哺乳动物细胞中的这种紊乱或相关病理条件的方法。
• [EN] HETEROARYL PYRIDONE AND AZA-PYRIDONE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF BTK ACTIVITY<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROARYL PYRIDONES ET AZA-PYRIDONES EN TANT QU'INHIBITEURS DE L'ACTIVITÉ BTK
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2013067274A1

  公开（公告）日：2013-05-10

  Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds of Formula I are provided, where one or two of X1, X2, and X3 are N, and including stereoisomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for inhibiting Btk kinase, and for treating immune disorders such as inflammation mediated by Btk kinase. Methods of using compounds of Formula I for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, and treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  提供了公式I的杂环芘酮和氮杂芘酮化合物，其中X1、X2和X3中的一个或两个为N，并包括立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，用于抑制Btk激酶和治疗由Btk激酶介导的免疫障碍，例如炎症。公开了使用公式I化合物在哺乳动物细胞中进行体外、原位和体内诊断和治疗此类疾病或相关病理条件的方法。
• PYRIDONE BORONATES FOR THE PREPARATION OF INHIBITORS OF BTK ACTIVITY
  申请人：F. Hoffmann-La Roche AG

  公开号：EP4050012A1

  公开（公告）日：2022-08-31

  Heteroaryl pyridone and aza-pyridone compounds of Formula I are provided, where one or two of X1, X2, and X3 are N, and including stereoisomers, tautomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, useful for inhibiting Btk kinase, and for treating immune disorders such as inflammation mediated by Btk kinase. Methods of using compounds of Formula I for in vitro, in situ, and in vivo diagnosis, and treatment of such disorders in mammalian cells, or associated pathological conditions, are disclosed.

  提供了式 I 的杂芳基吡啶酮和杂氮吡啶酮化合物，其中 X1、X2 和 X3 中的一个或两个为 N，并包括其立体异构体、同系物和药学上可接受的盐，这些化合物可用于抑制 Btk 激酶和治疗由 Btk 激酶介导的免疫紊乱，如炎症。本发明公开了使用式 I 化合物体外、原位和体内诊断和治疗哺乳动物细胞中的此类疾病或相关病理状况的方法。