2-醛基-4-甲氧基苯硼酸 | 206873-63-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 跨膜转运体(Transmembrane Transporters)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 2-醛基-4-甲氧基苯硼酸
• 中文别名: N-[2-[[4-[2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙基]苯基]氨基甲酰基]-4,5-二甲氧基苯基]喹啉-3-甲酰胺；3-喹啉甲酰胺,N-[2-[[[4-[2-(3,4-二氢-6,7-二甲氧基-2(1H)-异喹啉基)乙基]苯基]氨基]羰基]-4,5-二甲氧基苯基]；N-[2-[[4-[2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙基]苯基]氨基甲酰基]-4,5-二甲氧基苯基]；Tariquidar; N-[2-[[4-[2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙基]苯基]氨基甲酰基]-4,5-二甲氧基苯基]喹啉-3-甲酰胺
• 英文名称: tariquidar
• 英文别名: XR9576；N-[2-[[4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)ethyl]phenyl]carbamoyl]-4,5-dimethoxyphenyl]quinoline-3-carboxamide
• CAS: 206873-63-4
• 化学式: C₃₈H₃₈N₄O₆
• 分子量: 646.743
• InChiKey: LGGHDPFKSSRQNS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >190oC (dec.)
• 沸点：
  716.0±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.276±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.1
• 重原子数：
  48
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  111
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 海关编码：
  2933499090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Tariquidar (XR9576) 是一种有效的、选择性的非竞争性P-glycoprotein (P-gp) 抑制剂，在CHrB30细胞系中的亲和力常数（Kd）为5.1 nM，能够作用于多药耐药(MDR) 细胞系逆转耐药性。临床试验阶段：Phase 3。

靶点

Target	Value
P-gp (CHrB30 cells)	5.1 nM(Kd)

体外研究

Tariquidar 高亲和力结合到P-gp，饱和结合能力（Bmax）为275 pmol/mg。它与P-gp底物Vinblastine 和 Paclitaxel非竞争性地相互作用。在CHrB30细胞中，Tariquidar 增加这些细胞毒素的稳态积累，达到非P-gp表达的AuxB1细胞中观察到的水平，EC50值为487 nM。此外，Tariquidar 能抑制 P-gp对Vanadate敏感的ATP酶活性，抑制率可达60-70%，有效IC50值为43 nM。高浓度下，它还可以抑制其他耐药机制；例如，在体外1 μM Tariquidar 可以废除ABCG2（BCRP）介导的Camptothecins耐药性。Tariquidar 还增强几种药物的细胞毒性，包括Doxorubicin、Paclitaxel、Etoposide 和 Vincristine。在具有内在耐药性的MC26小鼠结肠癌细胞系中，Doxorubicin 的IC50值为36 nM，而0.1 μM Tariquidar的IC50值为7 nM；这表明Tariquidar的增强作用显著。在处理具有获得性化疗抗性的多种细胞系（包括小鼠乳腺癌、人类小细胞肺癌和卵巢癌细胞系），Doxorubicin 的IC50值分别低至22-150倍于0.1 μM Tariquidar。移除培养系统中的Tariquidar 后，P-gp的抑制作用可持续23小时。此外，Tariquidar 恢复了Doxorubicin 和 Vinblastine 对MCF7WT乳腺癌细胞系衍生的多细胞肿瘤球体模型的细胞毒性。

体内研究

口服给予Tariquidar (2-8 mg/kg) 显著增强了静脉注射5 mg/kg Doxorubicin处理MC26小鼠结肠癌的抗肿瘤活性。在人类移植瘤中，同时使用Tariquidar（6-12 mg/kg）和XR9576（6-12 mg/kg）共处理，完全恢复了Paclitaxel、Etoposide 和 Vincristine 对两个高度耐药的人类移植瘤（2780AD, H69/LX4）的抗肿瘤活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲烷磺酸 、 2-醛基-4-甲氧基苯硼酸 在 水 作用下， 以 乙醇 、 丙酮 为溶剂， 反应 3.33h， 以91.5%的产率得到quinoline-3-carboxylic acid (2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-ethyl]-phenylcarbamoyl}-4,5-dimethoxy-phenyl)-amide bismesylate hexahydrate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF A HYDRATE OF AN ANTHRANILIC ACID DERIVATIVE
  [FR] PROCEDE DE PREPARATION D'UN HYDRATE DE DERIVE D'ACIDE ANTHRANILIQUE

  摘要：

  一种酸加成双盐的邻氨基苯甲酸衍生物的水合物是通过以下过程制备的，该过程包括：(a)以任意顺序将邻氨基苯甲酸衍生物、药用可接受的有机溶剂、过量水和药用可接受的强酸组合在一起形成混合物；(b)加热混合物直到形成清晰溶液；(c)在溶液保持温暖时过滤溶液，得到滤液；和(d)从滤液中回收上述定义的水合物。该水合物具有规定的结晶水摩尔数，并且具有比传统生产的酸加成双盐水合物更好的储存稳定性和溶解特性。

  公开号：

  WO2003095447A1
• 作为产物：
  描述：

  6-硝基藜芦酸 在 氯化亚砜 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 甲酸铵 、 碳酸氢钠 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 35.0h， 生成 2-醛基-4-甲氧基苯硼酸
  参考文献：
  名称：

  Reversal of P-gp and BCRP-mediated MDR by tariquidar derivatives

  摘要：

  With an aim to generate non-toxic, specific and highly potent multidrug resistance (MDR) modulators, a novel series of anthranilic acid amide-substituted tariquidar derivatives were synthesized. The new compounds were evaluated for their cytotoxicity toward normal human colon fibroblasts (CCD18-Co), human gastric epithelial cell line (HFE) and primary rat liver cells, and for their ability to inhibit P-gp/BCRP-mediated drug efflux and reversal of P-gp and BCRP-mediated MDR in parental and drug-resistant cancer cell lines (LCC6 MDR1, MCF-7 FLV1000, R-HepG2, SW620-Ad300). While tariquidar is highly toxic to normal cells, the new derivatives exhibited much lower or negligible cytotoxicity. Some of the new tariquidar derivatives inhibited both P-gp and BCRP-mediated drug efflux whereas a few of them bearing a sulfonamide functional group (1, 5, and 16) are specific to P-gp. The new compounds were also found to potentiate the anticancer activity of the transporter substrate anticancer drugs in the corresponding transporter-overexpressing cell lines. The extent of resistance reversal was found to be consistent with the transporter inhibitory effect of the new derivatives. To further understand the mechanism of P-gp and BCRP inhibition, the tariquidar derivatives were found to interact with the transporters using an antibody-based UIC2 or 5D3 shift assay. Moreover, the transporters-inhibiting derivatives were found to modulate the ATPase activities of the two MDR transporters. Our data thus advocate further development of the new compounds for the circumvention of MDR. (C) 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2015.06.049

文献信息

• TAU-PROTEIN TARGETING PROTACS AND ASSOCIATED METHODS OF USE
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US20180125821A1

  公开（公告）日：2018-05-10

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of tau protein. In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a VHL or cereblon ligand which binds to the E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds tau protein, such that tau protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of tau. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of tau protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of tau protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为tau蛋白的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及含有一端结合到E3泛素连接酶的VHL或cereblon配体，另一端结合到tau蛋白的双功能化合物，使得tau蛋白与泛素连接酶靠近，以实现tau蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与tau蛋白降解/抑制相关的广泛药理活性。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由tau蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。
• [EN] ASH1L INHIBITORS AND METHODS OF TREATMENT THEREWITH<br/>[FR] INHIBITEURS DE ASH1L ET MÉTHODES DE TRAITEMENT AU MOYEN DE CEUX-CI
  申请人：UNIV MICHIGAN REGENTS

  公开号：WO2017197240A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  Provided herein are small molecule inhibitors of ASH1L activity and small molecules that facilitate ASH1L degradation and methods of use thereof for the treatment of disease, including acute leukemia, solid cancers and other diseases dependent on activity of ASH1L.

  本文提供了ASH1L活性的小分子抑制剂，促进ASH1L降解的小分子以及它们的使用方法，用于治疗疾病，包括急性白血病、实体肿瘤和其他依赖于ASH1L活性的疾病。
• CONJUGATES OF CEREBLON BINDING COMPOUNDS AND G12C MUTANT KRAS, HRAS OR NRAS PROTEIN MODULATING COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：Araxes Pharma LLC

  公开号：US20180015087A1

  公开（公告）日：2018-01-18

  Conjugates of a cereblon-binding compound and compounds having modulatory activity against G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS G12C proteins are provided. Methods associated with preparation and use of such conjugates, pharmaceutical compositions comprising such conjugates and methods to modulate the activity of G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS G12C proteins for treatment of disorders, such as cancer, are also provided.

  提供了与谷氨酰脑结合化合物和具有调节活性对抗G12C突变KRAS、HRAS或NRAS G12C蛋白的化合物的共轭物。还提供了与制备和使用这种共轭物相关的方法，包括含有这种共轭物的药物组合物以及调节G12C突变KRAS、HRAS或NRAS G12C蛋白活性的方法，用于治疗癌症等疾病。
• [EN] METHODS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITION OF RAS<br/>[FR] MÉTHODES ET COMPOSITIONS PERMETTANT L'INHIBITION DE LA RAS
  申请人：ARAXES PHARMA LLC

  公开号：WO2016049568A1

  公开（公告）日：2016-03-31

  Inhibitors of Ras protein, methods to modulate the activity of Ras protein, and methods of treatment of disorders mediated by Ras protein are provided. A method for regulating activity of a K-Ras, H-Ras or N-Ras mutant protein with a compound is described. Disorders that can be treated include cancer, such as hematological cancer, pancreatic cancer, MYH associated polyposis, colorectal cancer, or lung cancer.

  提供了Ras蛋白的抑制剂，调节Ras蛋白活性的方法，以及通过Ras蛋白介导的疾病治疗方法。描述了一种使用化合物调节K-Ras、H-Ras或N-Ras突变蛋白活性的方法。可治疗的疾病包括癌症，如血液癌症、胰腺癌、MYH相关性息肉症、结直肠癌或肺癌。
• [EN] DIPEPTIDE AND TRIPEPTIDE EPOXY KETONE PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE DIPEPTIDE ET DE TRIPEPTIDE ÉPOXY CÉTONE PROTÉASES
  申请人：ONYX THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2014152127A1

  公开（公告）日：2014-09-25

  Provided herein are dipeptide and tripeptide epoxy ketone protease inhibitors, methods of their preparation, related pharmaceutical compositions, and methods of using the same. For example, provided herein are compounds of Formula (X): and pharmaceutically acceptable salts and compositions including the same. The compounds and compositions provided herein may be used, for example, in the treatment of proliferative diseases including cancer and autoimmune diseases.

  本文提供了二肽和三肽环氧酮蛋白酶抑制剂，其制备方法，相关的药物组合物，以及使用它们的方法。例如，本文提供了化合物的化学式（X）：及其药用盐和包括这些化合物的组合物。本文提供的化合物和组合物可以用于治疗增生性疾病，包括癌症和自身免疫疾病。