粗糠柴苦素 | 82-08-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 提取物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二芳基庚烷
• 中文名称: 粗糠柴苦素
• 中文别名: 粗糠紫苦素
• 英文名称: rotterlin
• 英文别名: Rottlerin；mallotoxin；(E)-1-[6-[(3-acetyl-2,4,6-trihydroxy-5-methylphenyl)methyl]-5,7-dihydroxy-2,2-dimethylchromen-8-yl]-3-phenylprop-2-en-1-one；5,7-dihydroxy-2,2-dimethyl-6-(2,4,6-trihydroxy-3-methyl-5-acetylbenzyl)-8-cinnamoyl-1,2-chromene
• CAS: 82-08-6
• 化学式: C₃₀H₂₈O₈
• 分子量: 516.548
• InChiKey: DEZFNHCVIZBHBI-ZHACJKMWSA-N

物化性质

• 熔点：
  200 °C
• 沸点：
  521.39°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2051 (rough estimate)
• 溶解度：
  溶于DMSO（高达50mg/ml）。
• LogP：
  8.660 (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.9
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  145
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R20/21/22
• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  AM6913800
• 海关编码：
  29329990
• 安全说明：
  S36/37
• 危险性防范说明：
  P264,P302+P352,P304+P340,P305+P351+P338,P332+P313,P337+P313
• 危险性描述：
  H315,H319,H335,H302+H312+H332

制备方法与用途

生物活性

Rottlerin（Mallotoxin，NSC 56346，NSC 94525）是从Mallotus Philippinensis中纯化出来的天然化合物，是一种特效的蛋白激酶抑制剂。其IC50值分别为：对PKCδ（来自杆状病毒感染的Sf9昆虫细胞）、PKCδ（来自猪脾）和CaM kinase III的IC50值分别为3 μM、6 μM和5.3 μM；此外，它还可以抑制PKCα、PKCγ、PKCβ、PKCη、CKII和PKA，其IC50值分别为30 μM、40 μM、42 μM、82 μM、30 μM和78 μM。

靶点

• 靶点：PKCδ (细胞自由测定) - 3 μM
• 靶点：CKIII (细胞自由测定) - 5.3 μM
• 靶点：PKCα (细胞自由测定) - 30 μM
• 靶点：CKII (细胞自由测定) - 30 μM
• 靶点：PKCγ (细胞自由测定) - 40 μM

体外研究

Rottlerin（20 μM，2/6/24小时）在时间依赖性地显著减少原代HMVEC中的cyclin D-1 mRNA水平。其Western Blot分析和细胞增殖实验结果如下：

Western Blot 分析

• 细胞系：原代HMVEC (人类微血管内皮细胞)
• 浓度：20 μM
• 孵育时间：2, 6, 24小时
• 结果：随着处理时间的增加，cyclin D-1 mRNA水平显著下降。经过2小时治疗后，mRNA水平降至对照组的50%，6小时后约40%，24小时后降至约20%。同样地，在蛋白质水平上也观察到了类似的趋势，2小时后减少了大约50%，6小时后80%，24小时后几乎不可检测。

细胞增殖实验

• 细胞系：原代HMVEC (人类微血管内皮细胞)
• 浓度：20 μM
• 孵育时间：24/48小时
• 结果：表现出强烈的生长抑制，与对照细胞（DMSO 0.1%）相比，3H-TdR掺入分别减少约75%和80%。

体内研究

Rottlerin (20 mg/kg，每周5天一次，每日给药6周)在Balb C裸鼠中抑制AsPC-1胰腺肿瘤生长无毒性。它通过激活caspase-3并切割多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)诱导细胞凋亡。

动物模型

• 动物模型：4-6周龄的Balb C裸鼠，注射2×10^6个AsPC-1细胞与Matrigel（50:50比例）混合液。
• 剂量：0或20 mg/kg
• 给药方式：每周5天一次，每日给药6周
• 结果：抑制了Balb C裸鼠中AsPC-1胰腺肿瘤生长，并未对携带AsPC-1肿瘤的裸鼠体重产生影响。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  粗糠柴苦素 在 iron(III) chloride 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.5h， 以44%的产率得到(2E,2′E)-1,1′-(6,9-bis(3-acetyl-2,4,6-trihydroxy-5-methylbenzyl)-5,8,10-trihydroxy-2,2,13,13-tetramethyl-1,7a,13a,13b-tetrahydro-2H,13H-pyrano[3,2-c:4,5,6-d′e′]dichromene-4,11-diyl)bis(3-phenylprop-2-en-1-one)
  参考文献：
  名称：

  The Mosaic of Rottlerin

  摘要：

  The first total synthesis of rottlerin is described. The methodology allows the development of potential novel protein kinase C delta (PKC delta) analogues for better treatment of various diseases. Kamalachalcone A and dimeric rottlerin were synthesized in a very practical and economical way using FeCl3 as a catalyst.

  DOI：

  10.1021/acs.joc.5b01827
• 作为产物：
  描述：

  2,4,6-三甲氧基苯甲醛 在 硫酸 、 三溴化硼 、 四氯化锡 、 sodium cyanoborohydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 粗糠柴苦素
  参考文献：
  名称：

  高效合成rottlerin及其两个亚基

  摘要：

  Rottlerin是一种从菲律宾古猿（Mallotus philippensis）分离出的天然产物，具有一系列生物活性。其化学结构的特征是通过亚甲基连接的两个不同的取代间苯三酚单元。在这项研究中，我们使用酚醛缩合作为关键反应完成了rottlerin的全合成。通过我们的方法，实现了两个结构亚基的克级制备，并且在最长的八线性步骤中以20％的总收率获得了rottlerin。我们的研究提供了一种实用的解决方案，以有效的方式获得rottlerin的样品。

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2016.03.049

文献信息

• DESIGN, SYNTHESIS AND FUNCTIONAL CHARACTERIZATION OF ROTTLERIN ANALOGS
  申请人：KANTHASAMY ANUMANTHA G.

  公开号：US20110112182A1

  公开（公告）日：2011-05-12

  A method of synthesizing rottlerin analogs is described. The synthesis methods described are the first known method of synthesizing rottlerin analogs from commercially-available materials to produce cost effective analogs. Rottlerin analog structures made by the synthesis methods and methods of use for treating a neurological or inflammatory response mediated by protein kinase C (PKC) are further described.

  描述了一种合成罗特林类似物的方法。所描述的合成方法是从商业可获得的材料中合成罗特林类似物的首个已知方法，以生产具有成本效益的类似物。通过这些合成方法制备的罗特林类似物结构以及用于治疗由蛋白激酶C（PKC）介导的神经或炎症反应的方法也进一步描述了。
• COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING BETA AMYLOID SECRETION
  申请人：Smith Jonathan D.

  公开号：US20130158112A1

  公开（公告）日：2013-06-20

  A pharmaceutical composition for inhibiting amyloid beta peptide in a subject includes a compound having the formula (I): where M is selected from a substituted or unsubstituted alkyl, halo, alkoxy, aryl, cyclic, or heterocyclic group; p is an integer from 0-3; X 1 is a 3-9 atoms in length linker connecting A and B; B is selected from a substituted or unsubstituted aryl, alkoxy or amine group; and a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a pharmaceutical carrier.

  一种用于抑制受体内淀粉样蛋白β的药物组合物包括具有以下式(I)的化合物： 其中M从取代或未取代的烷基、卤素、烷氧基、芳基、环状或杂环基中选择； p是0-3之间的整数； X1是一个连接A和B的长度为3-9个原子的连接物； B从取代或未取代的芳基、烷氧基或胺基中选择；以及其药学上可接受的盐；和药用载体。
• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETING HSP90<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS POUR LE CIBLAGE DE HSP90
  申请人：UNIV DUKE

  公开号：WO2014025395A1

  公开（公告）日：2014-02-13

  Described herein are compounds that may selectively bind to Hsp90, methods of using the compounds, and kits including the compounds. The compounds may include detection moieties such as fluorophores that may allow for selective detection of Hsp90 in a sample.

  本文描述了可能选择性结合到Hsp90的化合物，使用这些化合物的方法，以及包括这些化合物的试剂盒。这些化合物可能包括检测基团，如荧光团，可以允许在样本中选择性地检测Hsp90。
• ANTI-CANCER AGENTS
  申请人：Peng Xiaohua

  公开号：US20130045949A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  Described herein are compounds that may be selectively activated to produce active anti-cancer agents in tumor cells. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising the compounds, and methods of treating cancer using the compounds.

  本文描述了一些化合物，这些化合物可以被选择性地激活，以在肿瘤细胞中产生活性抗癌剂。还公开了包括这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗癌症的方法。
• NOVEL INHIBITORS OF TRANSFORMING GROWTH FACTOR KINASE AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：Duke University

  公开号：US20180105500A1

  公开（公告）日：2018-04-19

  The present invention provides novel inhibitors of TAK1 and methods of using such compounds to treat various diseases.

  本发明提供了新型TAK1抑制剂以及使用这类化合物治疗各种疾病的方法。