4,6-Dichloro-2,3-tetramethylenequinoline | 53618-66-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: 4,6-Dichloro-2,3-tetramethylenequinoline
• 英文别名: 7,9-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroacridine；7,9-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-acridine；7,9-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydro-acridin；4,6-Dichlor-2,3-tetramethylenchinolin
• CAS: 53618-66-9
• 化学式: C₁₃H₁₁Cl₂N
• 分子量: 252.143
• InChiKey: UEPBUUCHSOEDRI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  120-122 °C(Solv: ligroine (8032-32-4))
• 沸点：
  379.7±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.344±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  12.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  1

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4,6-Dichloro-2,3-tetramethylenequinoline 在 氨 、 苯酚 作用下， 反应 4.0h， 以50%的产率得到7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-acridin-9-ylamine
  参考文献：
  名称：

  基于9-氨基-1,2,3,4-四氢ac啶的乙酰胆碱酯酶抑制剂的SAR：他克林类似物的合成，酶抑制活性，QSAR和基于结构的CoMFA。

  摘要：

  在这项研究中，我们试图获得与他克林有关的乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂类别的综合SAR图像，他克林是目前用于治疗阿尔茨海默氏病的药物。为此，我们合成并测试了一系列9-氨基-1,2,3,4-四氢ac啶衍生物，这些衍生物在the啶核的6和7位上取代，并在9-氨基官能团上带有选定的基团。通过Hansch方法，获得了QSAR方程，定量考虑了位置7的取代基的有害空间效应和9-氨基-1,2位置6和7的取代基所施加的有利的电子吸引作用， 3，4-四氢ac啶衍生物。通过对由12个9-氨基-1,2,3,4-四氢ac啶和13个11H-茚三酮制得的一系列AChE抑制剂进行CoMFA分析，考虑了抑制剂的三维（3D）特性。以前在我们实验室开发的2-b] quinolin-10-ylamines。通过利用对接模型计算待提交CoMFA程序的分子的比对，该模型针对未取代的9-氨基-1,2,3,4-四氢ac啶和11H-茚并[1

  DOI：

  10.1021/jm990971t
• 作为产物：
  描述：

  5-氯-2-硝基苯甲酸 在 tin(II) chloride dihdyrate 、 三氯氧磷 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 3.58h， 生成 4,6-Dichloro-2,3-tetramethylenequinoline
  参考文献：
  名称：

  苄基，苯乙基和吡啶基取代的四氢ac啶9-9胺作为多靶标药物治疗阿尔茨海默氏病的结构-活性关系研究

  摘要：

  设计，合成并评估了取代的四氢ac啶九胺衍生物库，将其作为双重胆碱酯酶和淀粉样蛋白聚集抑制剂。化合物8E（N- （3,4-二甲氧基苄基）-1,2,3,4- -1,2,3,4-四氢吖-9-胺）被确定为丁酰胆碱酯酶的强效抑制剂（BuChE的IC 50  = 20n中米;乙酰胆碱酯酶IC 50  = 2.2  μ米），并能抑制淀粉样蛋白聚集（25 40％抑制 μ米）。化合物9E（6-氯- N-（3,4-二甲氧基苄基）-1,2,3,4- -1,2,3,4-四氢吖-9-胺，乙酰胆碱酯酶IC 50  = 0.8  μ米; BuChE的IC50  = 1.4  μ米; Aβ聚集抑制= 75.7％抑制，在25  μ米）和11B（6-氯- N-（3,4-二甲氧基苯乙基）-1,2,3,4- -1,2,3,4-四氢吖-9-胺，乙酰胆碱酯酶IC 50  = 0.6  μ米; BuChE的IC 50  = 1.9  μ米;

  DOI：

  10.1111/cbdd.12800

文献信息

• Design and synthesis of novel anti-Alzheimer’s agents: Acridine-chromenone and quinoline-chromenone hybrids
  作者：Zahra Najafi、Mina Saeedi、Mohammad Mahdavi、Reyhaneh Sabourian、Mahnaz Khanavi、Maliheh Barazandeh Tehrani、Farshad Homayouni Moghadam、Najmeh Edraki、Elahe Karimpor-Razkenari、Mohammad Sharifzadeh、Alireza Foroumadi、Abbas Shafiee、Tahmineh Akbarzadeh

  DOI：10.1016/j.bioorg.2016.06.001

  日期：2016.8

  A novel series of acridine-chromenone and quinoline-chromenone hybrids were designed, synthesized, and evaluated as anti-Alzheimer's agents. All synthesized compounds were evaluated as cholinesterases (ChEs) inhibitors and among them, 7-(4-(6-chloro-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[b]quinolin-9-ylamino)phenoxy)-4-methyl-2 H-chromen-2-one (8e) exhibited the most potent anti-acetylcholinesterase (AChE) inhibitory

  设计，合成和评估了一系列新颖的a啶-色酮和喹啉-色酮杂化物，作为抗阿尔茨海默氏病的药物。所有合成的化合物均被评估为胆碱酯酶（ChEs）抑制剂，其中包括7-（4-（6-氯-2,3-二氢-1H-环戊[b]喹啉-9-基氨基）苯氧基）-4-甲基-与作为参考药物的利伐斯的明（IC50 =11.07μM）相比，2 H-chromen-2-one（8e）表现出最有效的抗乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制活性（IC50 =16.17μM）。此外，还对化合物8e的β-分泌酶（BACE1）抑制和神经保护活性进行了评估，结果令人满意。
• Buchwald-Hartwig Amination Approach for the Synthesis of Functionalized 1,2,3,4-Tetrahydroacridine Derivatives
  作者：Julien de Sousa、Richard C. D. Brown、Rachid Baati

  DOI：10.1002/ejoc.201402122

  日期：2014.6

  have been prepared and applied for the first time in the synthesis of functionalized tacrines with high efficacy by using the Buchwald–Hartwig amination reaction. Remarkably, secondary, poor nucleophilic, and functionalized amines also reacted efficiently by using our conditions. The versatility and convenience of these highly reactive derivatives is illustrated through their application in other valuable

  亲电性 1,2,3,4-四氢吖啶-9-基三氟甲磺酸酯已被制备并首次通过 Buchwald-Hartwig 胺化反应用于合成高效的功能化他克林。值得注意的是，使用我们的条件，仲胺、弱亲核胺和官能化胺也能有效地反应。这些高活性衍生物的多功能性和便利性通过它们在钯催化下其他有价值的 C-C（Sonogashira、Suzuki 和氰化交叉偶联）、C-S 和 C-O 键形成反应中的应用得到了说明。
• Novel tacrine-coumarin hybrids linked to 1,2,3-triazole as anti-Alzheimer’s compounds: In vitro and in vivo biological evaluation and docking study
  作者：Zahra Najafi、Mohammad Mahdavi、Mina Saeedi、Elahe Karimpour-Razkenari、Najmeh Edraki、Mohammad Sharifzadeh、Mahnaz Khanavi、Tahmineh Akbarzadeh

  DOI：10.1016/j.bioorg.2018.10.056

  日期：2019.3

  A new series of tacrine-coumarin hybrids linked to 1,2,3-triazole were designed, synthesized, and tested as potent dual binding site cholinesterase inhibitors (ChEIs) for the treatment of Alzheimer's disease (AD). Among them, compound 8e was the most potent anti-AChE derivative (IC50 = 27 nM) and compound 8m displayed the best anti-BChE activity (IC50 = 6 nM) much more active than tacrine and donepezil

  设计，合成和测试了与1,2,3-三唑连接的新系列他克林-香豆素杂合体，并将其作为有效的双结合位点胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）用于治疗阿尔茨海默氏病（AD）。其中，化合物8e是最有效的抗AChE衍生物（IC50 = 27 nM），化合物8m显示出最佳的抗BChE活性（IC50 = 6 nM），其活性比他克林和多奈哌齐为参比药物。还评估了化合物8e的BACE1抑制活性和对暴露于Aβ25-35的PC12细胞的神经保护性，这表明其活性较低。最后，通过莫里斯水迷宫任务进行的体内研究表明，化合物8e可显着逆转东碱诱导的大鼠记忆缺陷。
• [EN] NOVEL UNCHARGED REACTIVATORS AGAINST OP-INHIBITION OF HUMAN ACETYLCHOLINESTERASE<br/>[FR] NOUVEAUX RÉACTIVATEURS NON CHARGÉS CONTRE L'INHIBITION DE L'ACÉTYLCHOLINESTÉRASE HUMAINE
  申请人：UNIV STRASBOURG

  公开号：WO2015075082A1

  公开（公告）日：2015-05-28

  The present invention deals with compounds of formula (I) which are novel uncharged reactivators of human acetylcholinesterase, pharmaceutical compositions comprising said compounds, and their use for reactivating human acetylcholinesterase inhibited by at least one organophosphorus nerve agent.

  本发明涉及式(I)的化合物，这些化合物是人体乙酰胆碱酯酶的新型未带电再活化剂，包含上述化合物的药物组合物，以及它们用于再活化被至少一种有机磷神经毒剂抑制的人体乙酰胆碱酯酶的用途。
• Structure-Based Optimization of Nonquaternary Reactivators of Acetylcholinesterase Inhibited by Organophosphorus Nerve Agents
  作者：Gianluca Santoni、Julien de Sousa、Eugenio de la Mora、José Dias、Ludovic Jean、Joel L. Sussman、Israel Silman、Pierre-Yves Renard、Richard C. D. Brown、Martin Weik、Rachid Baati、Florian Nachon

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00592

  日期：2018.9.13

  reversible inhibitor of AChE. X-ray structures and molecular docking indicate that structural modification of the tetrahydroacridine might decrease inhibition without affecting reactivation. The chlorinated derivative was synthesized and, in line with the prediction, displayed a 10-fold decrease in inhibition but no significant decrease in reactivation efficiency. X-ray structures with the derivative rationalize

  乙酰胆碱酯酶（AChE）是中枢神经系统和周围神经系统的关键酶，是有机磷神经药的主要靶标。季肟可以通过从活动部位置换神经毒剂的磷酸基来再生AChE活性，但它们在中枢神经系统中分布较差。基于与非季肟连接的四氢ac啶的有前途的活化剂也是AChE的亚微摩尔可逆抑制剂。X射线结构和分子对接表明四氢ac啶的结构修饰可能会降低抑制作用，而不会影响重新活化。合成了氯化衍生物，与预测结果相符，其抑制作用降低了10倍，但再活化效率没有明显降低。具有导数的X射线结构可合理化此结果。因此，我们表明，基于结构研究的合理设计可以优化新一代吡啶醛肟肟活化剂，这种活化剂在治疗神经毒症中毒方面可能更有效。