(R)-N-(3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-1-(4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)-4-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)piperidine-1-carboxamide | 1337918-83-8

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (R)-N-(3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-1-(4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)-4-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)piperidine-1-carboxamide
• 英文别名: BHV-3500；zavegepant；vazegepant；BMS-742413；N-[(2R)-3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-1-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]-4-(2-oxo-1H-quinolin-3-yl)piperidine-1-carboxamide
• CAS: 1337918-83-8
• 化学式: C₃₆H₄₆N₈O₃
• 分子量: 638.813
• InChiKey: JJVAPHYEOZSKJZ-JGCGQSQUSA-N

物化性质

• 沸点：
  933.7±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.285±0.06 g/cm3(Predicted)
• pKa：
  11.68±0.70 (Predicted,Most Acidic Temp: 25 °C)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  47
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  117
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

Vazegepant是首款用于治疗急性偏头痛的鼻内CGRP受体拮抗剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  氯甲基乙基碳酸酯 、 (R)-N-(3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-1-(4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)-4-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)piperidine-1-carboxamide 在 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.33h， 以15%的产率得到(R)-ethyl ((3-(1-((3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-1-(4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)carbamoyl)piperidin-4-yl)-2-oxoquinolin-1(2H)-yl)methyl) carbonate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PRODRUGS OF CGRP ANTAGONISTS
  [FR] PROMÉDICAMENTS D'ANTAGONISTES DU CGRP

  摘要：

  披露了CGRP拮抗剂的前药，治疗CGRP相关疾病的方法，例如偏头痛，通过向需要的患者给予前药，包含前药的药物组合物以及包括药物组合物和使用说明的工具包。

  公开号：

  WO2020077038A1
• 作为产物：
  描述：

  4-(2-甲氧基-2-氧代-亚乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 在 palladium 10% on activated carbon 盐酸 、 正丁基锂 、 lithium hydroxide monohydrate 、 水 、 氢气 、 铁粉 、 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 二异丙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 hexanes 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， -78.0~80.0 ℃ 、344.75 kPa 条件下， 反应 48.03h， 生成 (R)-N-(3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-1-(4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)-4-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)piperidine-1-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] CGRP RECEPTOR ANTAGONIST
  [FR] ANTAGONISTE DES RÉCEPTEURS CGRP

  摘要：

  该披露通常涉及到式I的化合物，即(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙酰基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺，包括药学上可接受的盐，它是一种CGRP受体拮抗剂。该披露还涉及到在治疗与CGRP相关的疾病，包括偏头痛、神经源性血管舒张、神经源性炎症、热损伤、循环性休克、与绝经期相关的潮红、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）和癌症中使用该化合物的药物组合物和方法。

  公开号：

  WO2011123232A1

文献信息

• [EN] INTRANASAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF CGRP INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES INTRANASALES D'INHIBITEURS DE CGRP
  申请人：BIOHAVEN PHARM HOLDING CO LTD

  公开号：WO2021127070A1

  公开（公告）日：2021-06-24

  Provided is pharmaceutical composition for intranasal delivery, wherein the pharmaceutical composition includes a therapeutically active ingredient including a CGRP inhibitor. Also provided is a method for delivering a CGRP inhibitor to a subject, wherein the method includes intranasally administering to the subject a composition including a therapeutically active component including a CGRP inhibitor.

  提供了一种用于鼻内给药的药物组合物，其中该药物组合物包括一种治疗有效成分，该治疗有效成分包括CGRP抑制剂。还提供了一种将CGRP抑制剂递送给主体的方法，该方法包括将包括治疗有效成分的药物组合物鼻内给药给主体，该治疗有效成分包括CGRP抑制剂。
• CGRP Receptor Antagonist
  申请人：Chaturvedula Prasad V.

  公开号：US20120059017A1

  公开（公告）日：2012-03-08

  The disclosure generally relates to the compound of formula I, (R)-N-(3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-1-(4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl)-1-oxopropan-2-yl)-4-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)piperidine-1-carboxamide, including pharmaceutically acceptable salts, which is a CGRP-receptor antagonist. The disclosure also relates to pharmaceutical compositions and methods for using the compound in the treatment of CGRP related disorders including migraine headaches, neurogenic vasodilation, neurogenic inflammation, thermal injury, circulatory shock, flushing associated with menopause, airway inflammatory diseases such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and cancer.

  本公开涉及式I的化合物，即(R)-N-(3-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)哌啶-1-羧酰胺，包括药用可接受的盐，该化合物是CGRP受体拮抗剂。本公开还涉及制备该化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗CGRP相关疾病的方法，包括偏头痛、神经源性血管扩张、神经源性炎症、热损伤、循环性休克、与更年期相关的潮红、气道炎症性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和癌症。
• COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF COVID-19
  申请人：Dompe' Farmaceutici S.P.A.

  公开号：EP3875078A1

  公开（公告）日：2021-09-08

  The present invention relates to compounds that are able to inhibt 3CL protease of COVID-19 virus, SARS-Cov-2

  本发明涉及能够抑制 COVID-19 病毒、SARS-Cov-2 病毒的 3CL 蛋白酶的化合物。
• 一种偏头痛治疗药物新的制备方法
  申请人：北京康立生医药技术开发有限公司

  公开号：CN117551081A

  公开（公告）日：2024-02-13

  本发明提供一种经3步反应制备高纯度盐酸泽瓦格潘的新方法，其显著特点是收率高，产品纯度高，反应条件温和，环境友好。该方法有助于降低盐酸泽瓦格潘的生产成本，缓解其可及性问题，使急性偏头痛患者从中获益。
• Discovery of (R)-N-(3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-1-(4-(1-methylpiperidin-4-yl)-1-oxopropan-2-yl)-4-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)piperidine-1-carboxamide (BMS-742413): A potent human CGRP antagonist with superior safety profile for the treatment of migraine through intranasal delivery
  作者：Prasad V. Chaturvedula、Stephen E. Mercer、Sokhom S. Pin、George Thalody、Cen Xu、Charlie M. Conway、Deborah Keavy、Laura Signor、Glenn H. Cantor、Neil Mathias、Paul Moench、Rex Denton、Robert Macci、Richard Schartman、Valerie Whiterock、Carl Davis、John E. Macor、Gene M. Dubowchik

  DOI：10.1016/j.bmcl.2013.04.012

  日期：2013.6

  Calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor antagonists have been shown to be efficacious as abortive migraine therapeutics with the absence of cardiovascular liabilities that are associated with triptans. Herein, we report the discovery of a highly potent CGRP receptor antagonist, BMS-742413, with the potential to provide rapid onset of action through intranasal delivery. The compound displays excellent aqueous solubility, oxidative stability, and toxicological profile. BMS-742413 has good intranasal bioavailability in the rabbit and shows a robust, dose-dependent inhibition of CGRP-induced increases in marmoset facial blood flow. (C) 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.