替罗非班 | 144494-65-5

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 防治心绞痛药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 替罗非班
• 中文别名: 替洛非巴；(2S)-2-(丁基磺酰氨基)-3-[4-[4-(4-哌啶基)丁氧基]苯基]丙酸；N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸
• 英文名称: tirofiban
• 英文别名: aggrastat；2-S-(n-butylsulfonylamino)-3[4-(piperidin-4-yl)butyloxyphenyl]propionic acid；(2S)-2-(butylsulfonylamino)-3-[4-(4-piperidin-1-ium-4-ylbutoxy)phenyl]propanoate
• CAS: 144494-65-5
• 化学式: C₂₂H₃₆N₂O₅S
• 分子量: 440.604
• InChiKey: COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N

物化性质

• 熔点：
  223-225°
• 沸点：
  611.7±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.154±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶解度有限
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  White solid
• 蒸汽压力：
  5.2X10-16 mmHg at 25 °C /Estimated/
• 解离常数：
  pKa = 3.3 (carboxylic acid); pKa = 10.5 (amine) /Estimated/

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.68
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

代谢似乎受到限制。

Metabolism appears to be limited.

来源:DrugBank

代谢

代谢似乎受到限制。

Metabolism appears to be limited.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 药物性肝损伤

药物名称：替罗非班

Compound:tirofiban

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注释：无 DILI（药物性肝损伤）担忧

DILI Annotation:No-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：无匹配

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 相互作用

与其它血小板聚集抑制剂（尤其是血小板受体GP IIb/IIIa抑制剂）同时使用是不推荐的。

Concurrent use /with other platelet aggregation inhibitors (especially inhibitors of platelet receptor GP IIb/IIIa) is not recommended.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

• 消除途径

它主要通过肾脏排泄从血浆中清除，约65%的给药剂量出现在尿液中，约25%出现在粪便中，大部分以未改变的替罗非班形式存在。

It is cleared from the plasma largely by renal excretion, with about 65% of an administered dose appearing in urine and about 25% in feces, both largely as unchanged tirofiban.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

22到42升

22 to 42 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

213 - 314 毫升/分钟 [健康受试者]

213 - 314 mL/min [Healthy subjects]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

与血浆蛋白的结合度不高；在0.01至25微克/毫升的浓度范围内，蛋白结合与浓度无关。在人体血浆中，未结合的部分占35%。

Not highly bound to plasma proteins; protein binding is concentration-independent over the range of 0.01 to 25 ug/mL. Unbound fraction in human plasma is 35%.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

替罗非班大约65%与血浆蛋白结合...替罗非班的稳态分布体积范围为22-42升。目前尚不清楚替罗非班是否分布进入乳汁或穿过人类胎盘；然而，在 rats 中，该药物会分布到乳汁中，并且会穿过怀孕 rats 和兔子的胎盘。

Tirofiban is approximately 65% bound to plasma proteins ... The steady-state volume of distribution of tirofiban ranges from 22-42 L. It is not known whether tirofiban is distributed into milk or crosses the placenta in humans; however, the drug is distributed into milk in rats and crosses the placenta in pregnant rats and rabbits.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S22,S26,S30,S36/37/39,S45
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  YP2364100
• 海关编码：
  2942000000
• 危险类别：
  8
• 包装等级：
  II
• 危险品运输编号：
  UN3261
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

根据上述信息,盐酸替诺福韦的合成步骤主要包括以下几步:

1. 合成中间体Ⅲ:通过缩合反应得到

2. 合成中间体Ⅵ:由4-甲基吡啶和正丁基锂在低温下反应制得

3. 合成中间体Ⅶ:将化合物Ⅲ与化合物Ⅵ缩合,再进行水解处理

4. 得到替诺福韦:对化合物Ⅶ进行氢化还原

5. 得到盐酸替诺福韦:以醋酸异丙酯溶解替诺福韦,滴加浓盐酸结晶析出

主要原料包括正丁基锂、3-溴-1-氯丙烷等。整个合成过程较长且步骤较多,涉及到多种有机反应。最终产品为白色固体,熔点分别为223-225℃(替诺福韦)和131-132℃(盐酸替诺福韦)。

这种多步合成路线展示了药物分子的复杂结构以及其制备过程的专业性。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  N-丁磺酰基-(4-(4-吡啶基)丁基)-L-酪氨酸	N-(n-butanesulfonyl)-O-(4-(4-pyridinyl)-butyl)-(S)-tyrosine	149490-61-9	C22H30N2O5S	434.557
  L-n-丁基磺酰基-p-羟基苯基丙氨酸	N-(butanesulfonyl)-L-tyrosine	149490-60-8	C13H19NO5S	301.364
  ——	N-n-butylsulfonyl-L-tyrosine ethyl ester	——	C15H23NO5S	329.417

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  替罗非班 在 盐酸 作用下， 反应 6.0h， 以95.7%的产率得到盐酸替罗非班
  参考文献：
  名称：

  一种盐酸替罗非班的制备工艺

  摘要：

  本发明属于医药化工领域，通过取代、缩合、还原、成盐等反应制备的盐酸替罗非班，具有较高的收率、很好的质量及良好的稳定性，提供了一种适合实际的工业化大生产的合成工艺。

  公开号：

  CN104447509B
• 作为产物：
  描述：

  4-甲基吡啶 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 氢氧化钾 、 正丁基锂 、 氢气 、 potassium iodide 作用下， 以 溶剂黄146 、 二甲基亚砜 为溶剂， -65.0~65.0 ℃ 、275.79 kPa 条件下， 反应 44.5h， 生成 替罗非班
  参考文献：
  名称：

  纤维蛋白原受体拮抗剂MK-383的实用合成。（S）-酪氨酸的选择性功能化

  摘要：

  实用的四步合成纤维蛋白原受体拮抗剂MK-383，N-（正丁烷磺酰基）-O-（4-（4-哌啶基）-丁基）-（S）-酪氨酸，其总收率为48％ （S）-酪氨酸。重点包括：（1）双重使用4-甲基吡啶作为哌啶的掩蔽形式，并用作与3-溴-1-氯丙烷进行3碳同源的亲核试剂前体；（2）使用三甲基甲硅烷基基团暂时保护（S）-酪氨酸的酚和羧酸氧，从而可以高产率地进行选择性的N-磺酰化；（3）使用KOH / DMSO水溶液，在不消旋的情况下，高产率地对酪氨酸衍生物进行选择性的酚O-烷基化；（4）在酪氨酸环存在下，在乙酸中使用Pd / C对吡啶环进行选择性加氢。

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(01)87943-6

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• [EN] MACROCYCLIC FACTOR VIIA INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS MACROCYCLIQUES DU FACTEUR VIIA
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2013184734A1

  公开（公告）日：2013-12-12

  The present invention provides compounds of Formula (I): as defined in the specification and compositions comprising any of such novel compounds. These compounds are Factor VIIa inhibitors which may be used as medicaments.

  本发明提供了如规范中定义的Formula (I)的化合物，以及包含任何此类新化合物的组合物。这些化合物是Factor VIIa抑制剂，可用作药物。
• PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES AND THEIR USE IN CANCER THERAPY
  申请人：Rewcastle Gordon William

  公开号：US20110009405A1

  公开（公告）日：2011-01-13

  Provided herein are pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles of Formula I, and their pharmaceutical compositions, preparation, and use as agents or drugs for cancer therapy, either alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs.

  本文提供了式I的嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑化合物，以及它们的药物组合物、制备方法，以及作为抗癌治疗药物或药剂的用途，可以单独使用，也可以与放疗和/或其他抗癌药物联合使用。
• [EN] PHOSPHONIC ACID DERIVATES AND THEIR USE AS P2Y12 RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'ACIDE PHOSPHONIQUE ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR P2Y12
  申请人：ACTELION PHARMACEUTICALS LTD

  公开号：WO2009069100A1

  公开（公告）日：2009-06-04

  The invention relates to 2-phenyl-pyrimidine derivatives containing a phosphonic acid motif and their use as P2Y12 receptor antagonists in the treatment and/or prevention of peripheral vascular, of visceral-, hepatic- and renal-vascular, of cardiovascular and of cerebrovascular diseases or conditions associated with platelet aggregation, including thrombosis in humans and other mammals. (I).

  这项发明涉及含有膦酸基团的2-苯基嘧啶衍生物，以及它们作为P2Y12受体拮抗剂在治疗和/或预防外周血管、内脏-、肝脏和肾脏血管、心血管和脑血管疾病或与血小板聚集有关的疾病或状况中的使用，包括人类和其他哺乳动物中的血栓形成。（I）。
• [EN] AMINO-HETEROARYL 7-HYDROXY-SPIROPIPERIDINE INDOLINYL ANTAGONISTS OF P2Y1 RECEPTOR<br/>[FR] ANTAGONISTES D'AMINO-HÉTÉROARYLE 7-HYDROXYSPIROPIPÉRIDINE INDOLINYLE DU RÉCEPTEUR P2Y1
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2014022253A1

  公开（公告）日：2014-02-06

  The present invention provides compounds of Formula (I): as defined in the specification and compositions comprising any of such novel compounds. These compounds are antagonists of P2Y1 receptor which may be used as medicaments.

  本发明提供了如规范中定义的Formula (I)的化合物，以及包含任何此类新化合物的组合物。这些化合物是P2Y1受体的拮抗剂，可用作药物。