脾脏酪氨酸激酶(SYK)抑制剂 | 1229208-44-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 血管生成(Angiogenesis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 恶嗪烷类
• 中文名称: 脾脏酪氨酸激酶(SYK)抑制剂
• 中文别名: 2-氨基-4-溴蒽醌-2-磺酸钠；化合物ENTOSPLETINIB；Entospletinib(GS-9973)抑制剂；6-(1H-吲唑-6-基)-N-[4-(4-吗啉基)苯基]咪唑并[1,2-A]吡嗪-8-胺；SYK抑制剂(GS-9973)
• 英文名称: entospletinib
• 英文别名: GS-9973；6-(1H-indazol-6-yl)-N-(4-morpholinophenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine；6-(1H-indazol-6-yl)-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine
• CAS: 1229208-44-9
• 化学式: C₂₃H₂₁N₇O
• 分子量: 411.466
• InChiKey: XSMSNFMDVXXHGJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.45±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于乙醇；不溶于水； ≥20.55 mg/mL，溶于 DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  83.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Entospletinib (GS-9973) 是一种口服具有生物活性的选择性Syk抑制剂，其IC50为 7.7 nM。在无细胞试验中，对Syk的IC50值与对其他激酶（如Jak2, ckit, Flt3, Ret, KDR）相比高13-1000倍。

体外研究

在体外实验中，GS-9973在Caco-2细胞单层膜中表现出良好的双向透过性。在细胞中，GS-9973对Syk的选择性很高，并且能够强烈抑制BCR介导的B细胞激活和增殖以及单核细胞中免疫复合体激活的细胞因子产生。联合使用GS-9973和idelalisib可协同抑制细胞存活并破坏趋化因子信号通路。

体内研究

GS-9973 (1 mg/kg，口服) 在大鼠和狗中的生物利用度分别为中等到较高。在大鼠胶原蛋白诱导的关节炎模型中，GS-9973（剂量为1-10毫克/千克，口服）显著抑制关节炎症，并具有减轻疾病的活性，包括抑制血管翳形成、软骨损伤、骨溶蚀和牙形成等。其ED50值在1.2 到 3.9 毫克/千克之间。

特征

Orally bioavailable Syk-selective inhibitor that has been tested in Phase II clinical trials for treatment of Haematological Malignancies.

靶点

Target	Value
Syk (Cell-free assay)	7.7 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  脾脏酪氨酸激酶(SYK)抑制剂 、 天然橡胶 在 二(三叔丁基膦)钯 、 三乙基硼 、 ALPHA,ALPHA'双(二叔丁基膦)邻二甲苯 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 18.0h， 以88%的产率得到6-(1-(3-methylbut-3-en-2-yl)-1H-indazol-6-yl)-N-(4-morpholinophenyl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-amine
  参考文献：
  名称：

  钯催化的吲唑与异戊二烯之间的区域扩散性偶联中亲核和亲电位点的正交调控

  摘要：

  取决于反应物的性质和反应机理，在涉及多个活性位点的反应中，一种主要的区域异构体可能是有利的。在本文中，证明了异戊二烯与吲唑的区域发散性氢化胺化中亲核和亲电子位点的正交调节。在钯氢化物催化下，异戊二烯上亲电部位的1,2或4,3插入途径可通过选择配体来控制。就吲唑上的亲核位点而言，反应发生在N 1-或N 2处吲唑的位置由酸助催化剂控制。为了使机理和区域选择性合理化，已经进行了初步的实验研究。这项研究不仅为异戊二烯的选择性功能化提供了实用工具，而且为操纵吲唑的N功能化的区域选择性提供了指导。

  DOI：

  10.1002/anie.202100137
• 作为产物：
  描述：

  1H-吲唑-6-硼酸频哪醇酯 、 6-溴-N-[4-(4-吗啉基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺 在 四(三苯基膦)钯 、 sodium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 0.58h， 生成 脾脏酪氨酸激酶(SYK)抑制剂
  参考文献：
  名称：

  GS-9973，脾酪氨酸激酶的选择性和口服有效抑制剂的发现

  摘要：

  脾酪氨酸激酶（Syk）在自身免疫，炎症和肿瘤疾病适应症中是有吸引力的药物靶标。最先进的Syk抑制剂，R406，1（或它的前药形式fostamatinib，2），已在多个治疗适应症中显示出功效，但其临床进展已经由已被归因，至少部分剂量限制性不利影响的阻碍，到的脱靶活性1。预期选择性更高的Syk抑制剂将提供更大的治疗窗口。在本文中，我们报告了一系列新型咪唑并[1,2- a ]吡嗪Syk抑制剂的发现和优化。这项工作在GS-9973，鉴定高潮68是一种高度选择性和口服有效的Syk抑制剂，目前正在针对自身免疫和肿瘤学适应症进行临床评估。

  DOI：

  10.1021/jm500228a

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] TANK-BINDING KINASE INHIBITOR COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE KINASES SE LIANT À TANK
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2015187684A1

  公开（公告）日：2015-12-10

  Compounds having the following formula (I) and methods of their use and preparation are disclosed:

  揭示了具有以下化学式（I）的化合物及其使用和制备方法。
• [EN] COMBINATIONS AND DOSING REGIMES TO TREAT RB-POSITIVE TUMORS<br/>[FR] COMBINAISONS ET RÉGIMES POSOLOGIQUES POUR TRAITER DES TUMEURS RB-POSITIVES
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016040858A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  This invention directed to methods for treating select RB-positive cancers and other Rb- positive abnormal cellular proliferative disorders using CDK4/6 inhibitors in specific dosing and combination or alternation regimes. In one aspect, treatments of select RB-positive cancers are disclosed using specific CDK4/6 inhibitors in combination or alternation with another chemotherapeutic, for example, an additional kinase inhibitor, PD-1 inhibitor, or BCL-2 inhibitor, or combination thereof.

  这项发明涉及使用特定剂量和组合或交替方案中的CDK4/6抑制剂治疗选择性RB阳性癌症和其他RB阳性异常细胞增殖紊乱疾病的方法。在一个方面，揭示了使用特定CDK4/6抑制剂与另一种化疗药物（例如，额外的激酶抑制剂、PD-1抑制剂或BCL-2抑制剂，或其组合）组合或交替治疗选择性RB阳性癌症。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。