R-利伐沙班 | 865479-71-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 恶嗪烷类
• 中文名称: R-利伐沙班
• 中文别名: 5-R-利伐沙班
• 英文名称: 5-R-rivaroxaban
• 英文别名: (R)-rivaroxaban；5-chloro-N-[[(5R)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide
• CAS: 865479-71-6
• 化学式: C₁₉H₁₈ClN₃O₅S
• 分子量: 435.888
• InChiKey: KGFYHTZWPPHNLQ-CQSZACIVSA-N

物化性质

• 熔点：
  >227°C (dec.)
• 沸点：
  732.6±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.460
• 溶解度：
  可溶于乙腈（轻微、加热、超声处理）、DMSO（轻微、超声处理）、甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  116
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

R-RivaroxaBAn是RivaroxaBAn的R型对映体。RivaroxaBAn（BAY 59-7939）是一种有效的、选择性的抗凝血剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  R-利伐沙班 、 3,5-双(三氟甲基)苯硼酸 在 O₄P^(3-)*3K⁽¹⁺⁾*5H₂O 、 三（1-金刚烷基）膦 、 C₂₈H₂₆N₂O₈Pd₂S₂ 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 5.0h， 以56%的产率得到5-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-N-[[(5R)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  三（1-金刚烷基）膦：扩展了有机磷化合物的电子释放特性边界

  摘要：

  我们在这里报告了 PAd3 的显着特性，PAd3 是一种结晶的空气稳定固体，可通过可扩展的 SN1 反应获得。光谱数据显示，PAd3 受益于大烃基固有的极化性，表现出超出其他烷基膦的意外电子释放特性，并落在以 N-杂环卡宾为主的范围内。在低 Pd 负载下氯（杂）芳烃（40 个例子）的 Suzuki-Miyaura 交叉偶联过程中，PAd3 还具有显着的催化作用，包括商业药物的后期功能化。从氯芳烃合成缬沙坦和啶酰菌胺的工业前体在 10 分钟内具有 ~2 × 10(4) 周转率，证明了卓越的时空产率。

  DOI：

  10.1021/jacs.6b03215
• 作为产物：
  描述：

  N-[4-(3-氧代-4-吗啉)苯基]氨基甲酸苯基甲酯 在 potassium hydrogencarbonate 、 lithium tert-butoxide 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 丁酮 为溶剂， 反应 23.92h， 生成 R-利伐沙班
  参考文献：
  名称：

  从 (S)-环氧氯丙烷方便地合成利伐沙班

  摘要：

  利伐沙班1是恶唑烷酮衍生物，是新系列抗凝剂的第一个代表，紧随其后的是阿哌沙班、贝曲沙班和达雷沙班。它是由拜耳开发并以 Xarelto 销售的口服直接 Xa 因子抑制剂。Xa 因子 (FXa) 是一种重要的凝血因子，负责启动凝血级联反应。利伐沙班 1 可作为抗凝剂，特别是在大型骨科手术后预防静脉血栓栓塞。它允许可预测的抗凝作用，无需调整剂量和常规凝血监测。其药理特性和治疗适应症在文献中有充分的总结。报道了几种用于制备利伐沙班 1 的合成方法。三个关键结构可以用作高级中间体来制备它（图 1）。第一个衍生自 4-(4-aminophenyl)morpholine-3-one 2a，或其烷基化同源物 2b 或相关的氨基甲酸酯 2c。利伐沙班的第二种常用结构单元源自 5-氯噻吩-2-羧酸 3a 或其功能衍生物，如氯化物 3b 和酰胺 3c。高级中间体 2 和 3 均可在市场上买到，其合成方法已在文献

  DOI：

  10.1080/00304948.2020.1741300

文献信息

• [EN] TRI-(ADAMANTYL)PHOSPHINES AND APPLICATIONS THEREOF<br/>[FR] TRI-(ADAMANTYL)PHOSPHINES ET LEURS APPLICATIONS
  申请人：UNIV PRINCETON

  公开号：WO2017075581A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  In one aspect, phosphine compounds comprising three adamantyl moieties (PAd3) and associated synthetic routes are described herein. Each adamantyl moiety may be the same or different. For example, each adamantyl moiety (Ad) attached to the phosphorus atom can be independently selected from the group consisting of adamantane, diamantane, triamantane and derivatives thereof. Transition metal complexes comprising PAd3 ligands are also provided for catalytic synthesis including catalytic cross-coupling reactions.

  在一个方面，本文描述了包括三个金刚烷基团（PAd3）的膦化合物及其相关的合成途径。每个金刚烷基团可以相同也可以不同。例如，连接到磷原子的每个金刚烷基团（Ad）可以独立地从金刚烷、二金刚烷、三金刚烷及其衍生物组成的群体中选择。还提供了包括PAd3配体的过渡金属配合物，用于催化合成，包括催化交叉偶联反应。
• 一种噁唑烷酮类化合物的制备方法
  申请人：四川大学

  公开号：CN104592143B

  公开（公告）日：2017-04-05

  本发明公开了一种噁唑烷酮类化合物（II）的制备方法，该方法以消旋或光学活性的3‑氯‑2‑羟基丙基苯胺类化合物（2）为起始原料，在适当溶剂和碱性条件下与氨经氨解反应得3‑氨基‑2‑羟基丙基苯胺类化合物（3），化合物3经酰化反应得3‑酰胺基‑2‑羟基丙基苯胺类化合物（4），所得化合物4再与相应的酰化试剂进行环合反应得消旋或光学活性的噁唑烷酮类化合物（II）；式中：R1表示吗啉基或3‑氧‑4‑吗啉基；R2表示H或F；R3表示C1‑12烷基、5‑氯噻吩‑2‑基、噻吩‑2‑基或4,5‑二氯噻吩‑2‑基；化合物为消旋体、(S)‑或(R)‑光学异构体。
• N-环氧丙基-N-酰基苯胺类化合物其制备方法 和用途
  申请人：四川大学

  公开号：CN104860904B

  公开（公告）日：2016-08-17

  本发明公开了一类N‑环氧丙基‑N‑酰基苯胺类化合物（I），还公开了该类化合物的制备方法及其在制备噁唑烷酮类治疗药物，包括但不限于利奈唑胺和利伐沙班消旋体或光学异构体中的应用，式中：R1表示吗啉基或3‑氧‑4‑吗啉基；R2表示H或F；R3表示C1‑12烷基、噻吩‑2‑基或5‑氯噻吩‑2‑基；所述化合物为消旋体、(S)‑光学异构体、或(R)‑光学异构体。
• Chiral Inhibition of Rivaroxaban Derivatives Towards UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) Isoforms
  作者：Zhuhua Yao、Yong-Zhe Liu、Ai-Lun Ma、Shu-Fen Wang、Dan Lu、Cui-Min Hu、Yan-Yan Zhang、Haina Wang、Lingyun Hu、Jun Deng、Kun Yang、Zhong-Ze Fang

  DOI：10.1002/chir.22505

  日期：2015.12

  investigate the inhibition of rivaroxaban and its derivatives with a chiral center towards UDP‐glucuronosyltransferases (UGTs). Chemical synthesis was performed to obtain rivaroxaban derivatives with different chiral centers. UGTs supersomes‐catalyzed 4‐methylumbelliferone (4‐MU) glucuronidation was employed to evaluate the inhibition potential towards various UGT isoforms. A significant influence of rivaroxaban

  利伐沙班是临床上用于预防和治疗血栓栓塞性疾病的口服直接因子Xa（FXa）抑制剂。利伐沙班和CYP3A4 / 5的抑制剂存在药物-药物相互作用（DDI）。这项研究旨在研究手性中心对UDP-葡萄糖醛酸糖基转移酶（UGTs）的利伐沙班及其衍生物的抑制作用。进行化学合成以获得具有不同手性中心的利伐沙班衍生物。UGT的超小体催化的4-甲基伞形酮（4-MU）葡萄糖醛酸苷化用于评估对各种UGT亚型的抑制潜力。观察到利伐沙班衍生物对UGT1A3有重大影响。手性中心对四对利伐沙班衍生物对UGT1A3活性的影响产生不同的影响，S1的抑制潜力比R1更大，但R2，R3，R4的抑制能力比S2，S3和S4强。Dixon和Lineweaver-Burk图证明了R3和R4对UGT1A3具有竞争性抑制作用。总之，本研究证明了利伐沙班衍生物对UGT1A3活性的重大影响。手性中心严重影响了利伐沙班衍生物对UGT1A3的抑制行为
• [EN] A PROCESS FOR THE PREPARATION OF RIVAROXABAN BASED ON THE USE OF (S)-EPICHLOROHYDRIN<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE RIVAROXABAN FONDÉ SUR L'UTILISATION DE (S)-ÉPICHLOROHYDRINE
  申请人：ZENTIVA KS

  公开号：WO2013120465A1

  公开（公告）日：2013-08-22

  The invention relates to the stereoisomers of 4-4-[(S/R)-5-[(((aryl)methylene)- amino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}morpholin-3-ones described by the chemical formulae (S)-(9) and (R)-(9). The optical isomer of compound (9) with the (S)- configuration is industrially applicable for the manufacture of the antithrombotic drug rivaroxaban (1). The new preparation process of rivaroxaban comprises a reaction of (S)-1- chloro-3-(((aryl)methylene)amino)propan-2-ols (S)-(14) with alkyl 4-(3-oxomorpholine-4- yl)phenylcarbamates (15) providing the key intermediate (S)-(9), which is further subjected to hydrolytic deprotection and subsequent acylation, producing rivaroxaban. The commercially available (S)-epichlorohydrin has been conveniently used as the chiral building block for the production of the key intermediate.

  该发明涉及4-4-[(S/R)-5-[(((芳基)亚甲基)氨基)甲基]-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啡啶-3-酮的立体异构体，化学式分别为(S)-(9)和(R)-(9)。化合物(9)的光学异构体，具有(S)-构型，可用于工业制造抗凝血药利伐沙班（1）。利伐沙班的新制备过程包括(S)-1-氯-3-(((芳基)亚甲基)氨基)丙烷-2-醇(S)-(14)与烷基4-(3-氧代吗啡啶-4-基)苯基氨甲酸酯(15)发生反应，得到关键中间体(S)-(9)，随后经水解去保护和酰化反应，制备利伐沙班。商业上可获得的(S)-环氧氯丙烷已方便地用作生产关键中间体的手性构建块。