(2E)-N-[4-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)丁基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺 | 658084-64-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 代谢(Metabolism)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (2E)-N-[4-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)丁基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺
• 英文名称: (E)-N-(4-(1-benzoylpiperidin-4-yl)butyl)-3-(pyridin-3-yl)acrylamide
• 英文别名: 2-(E)-N-[(1-benzoyl-4-piperidinyl)butyl]-3-(3-pyridinyl)-2-propenamide；(E)-N-[4-(1-benzoylpiperidin-4-yl)butyl]-3-pyridin-3-ylprop-2-enamide；N-[4-(1-benzoyl-4-piperidinyl) butyl]-3-(3-pyridinyl)-2E-propenamide；(E)-N-[4-(1-benzoylpiperidin-4-yl)butyl]-3-(pyridin-3-yl)acrylamide；N-[4-(1-benzoyl-4-piperidinyl)butyl]-3-(3-pyridinyl)-2E-propenamide；N-[4-(1-benzoylpiperidin-4-yl)butyl]-3-pyridin-3-yl-2-propenamide；Daporinad
• CAS: 658084-64-1
• 化学式: C₂₄H₂₉N₃O₂
• 分子量: 391.513
• InChiKey: KPBNHDGDUADAGP-VAWYXSNFSA-N

物化性质

• 沸点：
  629.9±51.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.131
• 溶解度：
  DMSO：可溶10mg/mL，澄清

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  62.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  `-20°C`

制备方法与用途

简介

研发代号为FK866的化合物（又称APO866或Daporinad）是一种烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂(nMPRTase抑制剂)，IC50值为0.09 nM。这种物质有效抑制NAD依赖的烟酰胺转磷酸核糖基酶(NAMPT)的活性。

生物活性

FK866 (APO866, Daporinad)是一种有效的NAD抑制剂，可以抑制NAD依赖的烟酰胺转磷酸核糖基酶(NAMPT)的活性，IC50为0.09 nM。它能有效引发自噬，并在无细胞试验中显示IC50值为0.4 nM。

体外研究

APO866在低浓度范围内（0.09-27 nM）能在多种血液恶性肿瘤细胞中诱导产生细胞毒性，包括急性髓细胞白血病[AML]、急性淋巴细胞白血病 [ALL]、套细胞淋巴瘤[MCL]、慢性淋巴细胞白血病[CLL]和 T 细胞淋巴瘤。这种毒性具有剂量依赖特性。

在0-10 nM的低浓度范围内，APO866能诱导细胞死亡，这一效果与线粒体膜去极化有关而与半胱天冬酶的激活无关。同时，在相同浓度范围内，APO866还能诱导胞内NAD和ATP的损耗，并导致多种血液肿瘤细胞的死亡。10 nM APO866 可以抑制HFFF2细胞内 PBEF诱导的 MMP-3, CCL2 和 CXCL8 的分泌。

体内研究

在C.B.-17 SCID 小鼠中建立人急性髓细胞白血病、淋巴母细胞淋巴瘤和白血病的异种移植模型，通过腹腔注射APO866（一天两次，每次20 mg/kg）一周4天，并重复三周以上可以抑制肿瘤生长。对于携带CIA的小鼠，使用0.12 mg/kg/小时剂量的 APO866 可以通过抑制PBEF 来防止关节破坏和白细胞浸润。

用途

FK866 (APO866, Daporinad)是一种有效的烟酰胺磷酸核糖转移酶(NMPRTase; Nampt)抑制剂，IC50为0.09 nM。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2E)-N-[4-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)丁基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺 在 甲醇 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 8.5h， 生成 1-(3-(3-aminopropanamido)-4-(((2S,3R,4S,5S,6S)-6-carboxy-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)benzyl)-3-((E)-3-((4-(1-benzoylpiperidin-4-yl)butyl)amino)-3-oxoprop-1-en-1-yl)pyridin-1-ium 2,2,2-trifluoroacetate
  参考文献：
  名称：

  [EN] QUATERNIZED NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE SALVAGE PATHWAY INHIBITOR CONJUGATES
  [FR] CONJUGUÉS D'INHIBITEUR DE LA VOIE DE RÉCUPÉRATION DU NICOTINAMIDE ADÉNINE DINUCLÉOTIDE QUATERNARISÉ

  摘要：

  揭示了一种化合物和组合物，其中通过连接单元的季铵化将NAMPT药物单元与靶向配体单元结合，从中释放NAMPT抑制剂化合物或其衍生物到作用靶点的靶向部位。还揭示了使用该发明的化合物和组合物治疗由靶向异常细胞特征的疾病的方法，如癌症或自身免疫疾病。

  公开号：

  WO2018201087A1
• 作为产物：
  描述：

  (4-(4-aminobutyl)piperidin-1-yl)(phenyl)methanone 、 反-3(3-吡啶基)烯丙酸 在 反-3(3-吡啶基)烯丙酸 作用下， 以75的产率得到(2E)-N-[4-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)丁基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺
  参考文献：
  名称：

  Pyridyl alkene and pyridyl alkine acid amides as cytostatics and immunosupressives

  摘要：

  本发明涉及一种新的吡啶基烯烃和吡啶基炔烃酸酰胺，其通式为(I)，以及它们的制备方法，含有这些化合物的药物以及它们在医疗上的用途，特别是在肿瘤治疗或免疫抑制方面的应用。

  公开号：

  US07241745B2
• 作为试剂：
  描述：

  5’-三磷酸腺苷 在 (2E)-N-[4-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)丁基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺 、 nicotinamide phosphoribosyltransferase 、 水 作用下， 生成 二磷酸腺苷 、 [(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氨基嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基[羟基-(羟基-膦酰氧基磷酰)氧基磷酰]氢磷酸酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] DUAL-ACTIVITY NICOTINAMIDE PHOSPHORIBOSYLTRANSFERASE INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS DE LA NICOTINAMIDE PHOSPHORIBOSYLTRANSFÉRASE À DOUBLE ACTIVITÉ

  摘要：

  公开号：

  WO2018085379A3

文献信息

• [EN] DIHYDROPYRIDAZINONES SUBSTITUTED WITH PHENYLUREAS<br/>[FR] DIHYDROPYRIDAZINONES SUBSTITUÉES PAR DES PHÉNYLURÉES
  申请人：BAYER PHARMA AG

  公开号：WO2018086703A1

  公开（公告）日：2018-05-17

  Compounds of formula (I) which are nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) inhibitors and their use for the treatment of hyperproloferative diseases and/or disorders responsive to induction of cell death.

  式（I）的化合物是烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）抑制剂，可用于治疗对诱导细胞死亡敏感的增生性疾病和/或紊乱。
• [EN] TARGETED DELIVERY OF NICOTINAMIDE ADENINE DINUCLEOTIDE SALVAGE PATHWAY INHIBITORS<br/>[FR] ADMINISTRATION CIBLÉE D'INHIBITEURS DE LA VOIE DE RÉCUPÉRATION DE NICOTINAMIDE ADÉNINE DINUCLÉOTIDE
  申请人：SEATTLE GENETICS INC

  公开号：WO2018075600A1

  公开（公告）日：2018-04-26

  Compounds and compositions are disclosed in which a NAMPT Drug Unit is linked to a targeting Ligand Unit through a Unit from which a NAMPT inhibitor compound or derivative thereof is released at the targeted site of action. Methods for treating diseases characterized by the targeted abnormal cells, such as cancer or an autoimmune disease, using the compounds and compositions of the invention are also disclosed.

  本发明揭示了一种将NAMPT药物单元与靶向配体单元通过一个单元连接的化合物和组合物，其中NAMPT抑制剂化合物或其衍生物在靶向作用位点释放。本发明还揭示了利用这些化合物和组合物治疗由靶向异常细胞特征的疾病的方法，如癌症或自身免疫疾病。
• [EN] PIPERIDINE DERIVATIVES FOR USE IN THE TREATMENT OF PANCREATIC CANCER<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PIPÉRIDINE UTILISABLES DANS LE TRAITEMENT DU CANCER DU PANCRÉAS
  申请人：CENTRE HOSPITALIER UNIV VAUDOIS CHUV

  公开号：WO2018024907A1

  公开（公告）日：2018-02-08

  The present invention relates to novel piperidine derivatives having better cell growth inhibitory activities toward cancer cell cultures and, more particularly, PANC-1 cancer cell cultures than FK866. Accordingly, the present invention relates to compounds of formula (I), wherein Ar1 is aryl or heteroaryl, which are optionally substituted by one, two or three substituents selected from lower alkyl; lower alkoxy; formyl; hydroxyl; lower alkyl substituted by lower alkoxy or hydroxyl; A is CnH2n, CnH2n-2 or CnH2n-4, wherein n=4,5,6,7; B is =N-CN, oxo (=0), thio (=S); D is NH, -CH=CH-; Ar2 is aryl or heteroaryl which are optionally substituted by one, two or three halogen substituents; wherein, if B is oxo (=0), Ar1 and Ar2 are not simultaneously phenyl and pyridine-3-yl; B and D are not simultaneously =N-CN and -CH=CH-, or a pharmaceutically acceptable salt, a racemic mixture or its corresponding enantiomers and/or optical isomers. The compounds of formula (I) and their pharmaceutically usable addition salts possess valuable pharmacological properties. Specifically, it has been found that the compounds of the present invention, alone or in combination with other therapeutic active compounds, have an activity as chemotherapeutic agents against cancer and, more particularly, pancreatic cancers.

  本发明涉及具有更好的细胞生长抑制活性的新型哌啶衍生物，特别是对PANC-1癌细胞培养物比FK866具有更好的抑制活性。因此，本发明涉及式（I）的化合物，其中Ar1为芳基或杂环芳基，可以选择地由一个、两个或三个从低碳烷基、低碳氧基、甲酰基、羟基、被低碳氧基或羟基取代的低碳烷基所取代；A为CnH2n、CnH2n-2或CnH2n-4，其中n=4,5,6,7；B为=N-CN、氧（=O）、硫（=S）；D为NH、-CH=CH-；Ar2为芳基或杂环芳基，可以选择地由一个、两个或三个卤素取代；其中，如果B为氧（=O），Ar1和Ar2不同时为苯基和吡啶-3-基；B和D不同时为=N-CN和-CH=CH-，或其药学上可接受的盐、拉氏混合物或其对应的对映体和/或光学异构体。式（I）的化合物及其药学可用的加盐具有有价值的药理学性质。具体而言，已发现本发明的化合物，单独或与其他治疗活性化合物结合，具有作为化疗药物的活性，特别是对抗癌症和更特别是胰腺癌的活性。
• [EN] NOVEL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR THE INHIBITION OF NAMPT<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ET COMPOSITIONS POUR L'INHIBITION DE NAMPT
  申请人：FORMA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2012031197A1

  公开（公告）日：2012-03-08

  The present invention relates to compounds and compositions for the inhibition of NAMPT, their synthesis, applications and antidotes. An illustrative compound of the invention is shown below:

  本发明涉及用于抑制NAMPT的化合物和组合物，以及它们的合成、应用和解毒剂。本发明的一个示例化合物如下所示：
• [EN] PIPERIDINE DERIVATIVES AND COMPOSITIONS FOR THE INHIBITION OF NICOTINAMIDE PHOSPHORIBOSYLTRANSFERASE (NAMPT)<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PIPÉRIDINE ET COMPOSITIONS POUR L'INHIBITION DE NICOTINAMIDE PHOSPHORIBOSYLTRANSFÉRASE (NAMPT)
  申请人：FORMA TM LLC

  公开号：WO2012154194A1

  公开（公告）日：2012-11-15

  The present invention relates to compounds and compositions for the inhibition of NAMPT, their synthesis, applications and antidotes. An illustrative compound of the invention is shown below: Formula (I)

  本发明涉及用于抑制NAMPT的化合物和组合物，它们的合成、应用和解毒剂。本发明的一种示例化合物如下所示：式（I）