1-(3-(tertbutyl)-1-(p-tolyl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-(5-fluoro-2-((1-(2-hydroxyethyl)-1H-indazol-5-yl)oxy)benzyl)urea | 945614-12-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 1-(3-(tertbutyl)-1-(p-tolyl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-(5-fluoro-2-((1-(2-hydroxyethyl)-1H-indazol-5-yl)oxy)benzyl)urea
• 英文别名: 1-(3-tert-butyl-1-p-tolyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-indazol-5-yloxy)benzyl)urea；pexmetinib；ARRY-614；1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[[5-fluoro-2-[1-(2-hydroxyethyl)indazol-5-yl]oxyphenyl]methyl]urea
• CAS: 945614-12-0
• 化学式: C₃₁H₃₃FN₆O₃
• 分子量: 556.64
• InChiKey: LNMRSSIMGCDUTP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  694.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.28±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥107.6 mg/mL；乙醇中≥113 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.3
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Pexmetinib（ARRY-614）是一种有效的、口服生物可利用的双重p38 MAPK/Tie-2抑制剂，在HEK-293细胞中的IC50值分别为4 nM和18 nM。该药物正在进行Phase 1试验。

靶点

Target	Value
p38 MAPK
Tie-2

体外研究

在HeLa细胞中，Pexmetinib抑制磷酸-HSP27，IC50值为2 nM。此外，在离体的PBMCs和人血细胞中，Pexmetinib抑制LPS诱导的TNFα产生，其IC50值分别为4.5 nM和313 nM。

体内研究

在雄性Swiss Webster小鼠体内实验显示，Pexmetinib（30 mg/kg, p.o.）能有效抑制由脂多糖（LPS）或葡萄球菌肠毒素A诱导的促炎性细胞因子TNFα和IL6的产生。另外，在已建立的RPMI 8226异种移植物中，ARRY-614（25 mg/kg, p.o.）能有效抑制肿瘤生长，并与thalidomide联用时表现出叠加效应。在卵巢癌A2780异种移植物中，ARRY-614（30 mg/kg, p.o.）结合Taxol也能表现出协同的肿瘤生长抑制活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(3-(tertbutyl)-1-(p-tolyl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-(5-fluoro-2-((1-(2-hydroxyethyl)-1H-indazol-5-yl)oxy)benzyl)urea 在 盐酸 作用下， 以 水 、 异丙醇 为溶剂， 以92.9%的产率得到1-(3-tert-butyl-1-p-tolyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-indazol-5-yloxy)benzyl)urea hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORMS OF 1- (3 -TERT-BUTYL- 1 - P-TOLYL- 1H- PYRAZOL- 5 -YL) -3- (5-FLUORO-2- (1- ( 2 - HYDROXYETHYL) - INDAZOL- 5 -YLOXY) BENZYL) UREA HYDROCHLORIDE
  [FR] FORMES CRISTALLINES DE CHLORHYDRATE D'URÉE 1-(3-TERT-BUTYL-1-P-TOLYL-1H- PYRAZOL-5-YL)-3-(5-FLUORO-2-(1-(2-HYDROXYÉTHYL)-INDAZOL-5-YLOXY)BENZYLE)

  摘要：

  本发明提供了一种氢氯酸盐，其为l-(3-叔丁基-4-甲基苯基)-1H-吡唑并[5,6-b]苯并[1,2-d]氮杂-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑并[5,6-b]苯并[1,2-d]氮杂-5-基)氧基)苄基)脲的晶体形式，以及l-(3-叔丁基-4-甲基苯基)-1H-吡唑并[5,6-b]苯并[1,2-d]氮杂-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑并[5,6-b]苯并[1,2-d]氮杂-5-基)氧基)苄基)脲氢氯酸盐B的晶体形式的制备方法，含有l-(3-叔丁基-4-甲基苯基)-1H-吡唑并[5,6-b]苯并[1,2-d]氮杂-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲唑并[5,6-b]苯并[1,2-d]氮杂-5-基)氧基)苄基)脲氢氯酸盐B晶体形式的制剂，以及通过该方法制备的制剂，以及将该制剂用于治疗各种疾病和疾患的用途。

  公开号：

  WO2013130573A1
• 作为产物：
  描述：

  1-(3-tert-butyl-1-p-tolyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-((5-fluoro-2-(1-(2-oxoethyl)-1H-indazol-5-yloxy)phenyl)methyl)urea 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 以55%的产率得到1-(3-(tertbutyl)-1-(p-tolyl)-1H-pyrazol-5-yl)-3-(5-fluoro-2-((1-(2-hydroxyethyl)-1H-indazol-5-yl)oxy)benzyl)urea
  参考文献：
  名称：

  WO2007/89646

  摘要：

  公开号：

文献信息

• [EN] INTERMEDIATES FOR USE IN THE PREPARATION OF INDAZOLE DERIVATIVES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF<br/>[FR] INTERMÉDIAIRES UTILISABLES POUR LA PRÉPARATION DE DÉRIVÉS INDAZOLE ET LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2014134313A1

  公开（公告）日：2014-09-04

  Provided herein are novel processes for preparing a compound of Formula (I) to the use of said compound as an intermediate in novel processes for the synthesis of indazole derivatives, and to indazole intermediates and derivatives prepared by the processes described herein.

  本文提供了制备化合物式(I)的新型工艺，用于将所述化合物作为中间体应用于合成吲哚唑衍生物的新型工艺，并描述了本文所述工艺制备的吲哚唑中间体和衍生物。
• Kinase Inhibitors And Methods Of Use Thereof
  申请人：Groneberg Robert

  公开号：US20090023795A1

  公开（公告）日：2009-01-22

  The compound of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof are useful in the treatment and prevention of various disorders mediated by kinases.

  式(I)化合物及其药用可接受的盐和前药在治疗和预防由激酶介导的各种疾病中非常有用。
• KINASE INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：Groneberg Robert

  公开号：US20110124878A1

  公开（公告）日：2011-05-26

  A compound of Formula II and salts thereof are useful in the preparation of a compound of Formula I and pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.

  公式II的化合物及其盐在制备公式I的化合物及其药用可接受的盐和前药方面有用。
• Kinase inhibitors and methods of use thereof
  申请人：Array BioPharma Inc.

  公开号：US08039639B2

  公开（公告）日：2011-10-18

  A compound of Formula II and salts thereof are useful in the preparation of a compound of Formula I and pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.

  公式II的化合物及其盐在制备公式I的化合物及其药学上可接受的盐和前药方面是有用的。
• CRYSTALLINE FORMS OF 1-(3-TERT-BUTYL-1-P-TOLYL-1H-PYRAZOL-5-YL)-3-(5-FLUORO-2-(1-(2-HYDROXYETHYL)-INDAZOL-5-YLOXY)BENZYL)UREA HYDROCHLORIDE
  申请人：Array BioPharma Inc.

  公开号：US20150030673A1

  公开（公告）日：2015-01-29

  Provided herein is a hydrogen chloride salt of 1-(3-/t?r/-butyl-1-p-tolyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-indazol-5-yloxy)benzyl)urea, crystalline forms of 1-(3-½̂butyl-1̂-tolyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-(5-fluoro-2-(1-(2-hydroxyethyl)-1H-indazol-5-yloxy)benzyl)urea hydrochloride, processes for the preparation of said crystalline forms, pharmaceutical compositions containing a crystalline form of 1-(3-r

  本文提供了1-(3-½̂丁基-1-甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-氧基)苄基)尿素的氯化氢盐，1-(3-½̂丁基-1-甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(5-氟-2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-5-氧基)苄基)尿素氯化氢盐的晶体形态，制备该晶体形态的方法，含有1-(3-r