Γ-SECRETASE抑制剂(BMS-708163) | 1146699-66-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酶体(Proteases)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: Γ-SECRETASE抑制剂(BMS-708163)
• 中文别名: Avagacestat(BMS-708163)抑制剂；塞来西布；化合物AVAGACESTAT；塞来考昔,塞来西布；(2R)-2-[N-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-[2-氟-4-(1,2,4-恶二唑-3-基)苄基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺；(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟-戊胺；Avagacestat (BMS-78163)；BMS-708163
• 英文名称: avagacestat
• 英文别名: BMS-708163；(2R)-2-[(4-chlorophenyl)sulfonyl-[[2-fluoro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]methyl]amino]-5,5,5-trifluoropentanamide
• CAS: 1146699-66-2
• 化学式: C₂₀H₁₇ClF₄N₄O₄S
• 分子量: 520.892
• InChiKey: XEAOPVUAMONVLA-QGZVFWFLSA-N

物化性质

• 密度：
  1.488
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥177.6 mg/mL； ≥47.6 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  128
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Avagacestat (BMS-708163) 是一种口服生物有效的、选择性的γ-分泌酶抑制剂，作用于Aβ40和Aβ42时的IC50分别为0.3 nM和0.27 nM，比作用于Notch的选择性高193倍。Phase 2阶段研究显示了其显著效果。

体外研究

BMS-708163 在抑制Notch过程中显示出低选择性。

体内研究

鼠和犬口服处理BMS-708163 明显且长期降低了脑、血浆和脑脊液中的Aβ40水平。在犬的研究中，使用3 mg/kg BMS-708163处理6个月内没有发现剂量限制性影响。

特征

Avagacestat (BMS-708163) 作用于Notch过程的效果似乎优于semagacestat (LY450139)，且所需剂量较少。

靶点

目标	值
γ secretase(Aβ42) (在H4-8Sw细胞中)	0.27 nM
γ secretase(Aβ40) (在H4-8Sw细胞中)	0.3 nM

BMS-708163 在抑制Notch过程中显示出低选择性。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (R)-2-(4-chloro-N-(2-fluoro-4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)benzyl)phenylsulfonamido)-5,5,5-trifluoropentanamide 以 甲醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 Γ-SECRETASE抑制剂(BMS-708163)
  参考文献：
  名称：

  Novel Alpha-(N-Sulfonamido)Acetamide Compound as an Inhibitor of Beta Amyloid Peptide Production

  摘要：

  本发明提供了一种新型的α-(N-磺胺基)乙酰胺化合物，其药物组合物，其制备方法以及用于治疗阿尔茨海默病和其他与β-淀粉样肽相关疾病的方法。

  公开号：

  US20090111858A1

文献信息

• (1aR,12bS)-8-cyclohexyl-11-fluoro-N-((1-methylcyclopropyl)sulfonyl)-1a-((3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbonyl)-1,1a,2,2b-tetrahydrocyclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepine-5-carboxamide for use in treating HCV
  申请人：IP Gesellschaft für Management mbH

  公开号：EP2792360A1

  公开（公告）日：2014-10-22

  The invention relates to an administration unit comprising a compound of formula and/or pharmaceutically acceptable salts thereof, and to a packaging comprising the administration unit according to the invention.

  该发明涉及一种包含该化合物及/或其药用盐的给药单元，以及包括该给药单元的包装。
• NOVEL ALPHA-(N-SULFONAMIDO)ACETAMIDE COMPOUNDS INCORPORATING DEUTERIUM AS INHIBITORS OF BETA AMYLOID PEPTIDE PRODUCTION
  申请人：Starrett, JR. John E.

  公开号：US20100240719A1

  公开（公告）日：2010-09-23

  The present disclosure provides novel deuterated alpha-(N-sulfonamido)acetamide compounds, their pharmaceutical composition, processes thereof and a method for the treatment of Alzheimer's disease, head trauma, traumatic brain injury, and/or dementia pugilistica and/or other conditions associated with β-amyloid peptide.

  本公开提供了新型的氘代α-(N-磺胺基)乙酰胺化合物，它们的药物组合物，其制备方法以及治疗阿尔茨海默病、头部创伤、创伤性脑损伤、老年痴呆症以及与β-淀粉样肽相关的其他疾病的方法。
• Novel Compound for the Treatment of Hepatitis C
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：US20130102589A1

  公开（公告）日：2013-04-25

  The present invention provides (1aR,12bS)-8-cyclohexyl-11-fluoro-N-((1-methylcyclopropyl)sulfonyl)-1a-((3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbonyl)-1,1a,2,12b-tetrahydrocyclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepine-5-carboxamide (formula I), including pharmaceutically acceptable salts, as well as compositions and methods of using the compound. The compound has activity against hepatitis C virus (HCV) and may be useful in treating those infected with HCV.

  本发明提供了（1aR，12bS）-8-环己基-11-氟-N-（（1-甲基环丙基）磺酰基）-1a-（（3-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基）羰基）-1，1a，2，12b-四氢环丙并[2，1-a][2]苯并[1，4]哌啶-5-羧酰胺（式I），包括其药学上可接受的盐，以及使用该化合物的组合物和方法。该化合物对丙型肝炎病毒（HCV）具有活性，并可用于治疗HCV感染者。
• 一种作为β-淀粉样肽产生的抑制剂BMS-708163的合成方法
  申请人：余锋

  公开号：CN108640886A

  公开（公告）日：2018-10-12

  本发明公开了一种抗HIV病毒候选药物BMS‑708163的合成工艺。该工艺路线新颖，步骤短，反应收率高，生产成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。所述工艺的路线如下。
• NOVEL ALPHA-(N-SULFONAMIDO)ACETAMIDE COMPOUND AS AN INHIBITOR OF BETA AMYLOID PEPTIDE PRODUCTION
  申请人：Starrett, JR. John E.

  公开号：US20090227642A1

  公开（公告）日：2009-09-10

  The present invention provides a method for the treatment of head trauma, traumatic brain injury, and/or dementia pugilistica comprising administering a therapeutically effective amount of (2R)-2-[[(4-chlorophenyl)sulfonyl][[2-fluoro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]methyl]amino]-5,5,5-trifluoropentanamide.

  本发明提供了一种用于治疗头部创伤、创伤性脑损伤和/或拳击痴呆的方法，包括给予治疗有效量的(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰][[2-氟-4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺。