AZD6738 | 1352226-88-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: AZD6738
• 英文别名: ceralasertib；4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine；(R)-imino(methyl)(1-(6-((R)-3-methylmorpholino)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)cyclopropyl)- λ6-sulfanone；4-[4-[1-[[S(R)]-S-methylsulfonimidoyl]cyclopropyl]-6-[(3R)-3-methyl-4-morpholinyl]-2-pyrimidinyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine；(R)-imino(methyl)1-(6-((R)-3-methylmorpholinyl)-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-ylcyclopropyl)-λ⁶-sulfonamide；imino-methyl-[1-[6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]cyclopropyl]-oxo-lambda6-sulfane；imino-methyl-[1-[6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-2-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl]cyclopropyl]-oxo-λ6-sulfane
• CAS: 1352226-88-0
• 化学式: C₂₀H₂₄N₆O₂S
• mdl: MFCD28952790
• 分子量: 412.516
• InChiKey: OHUHVTCQTUDPIJ-JYCIKRDWSA-N

物化性质

• 密度：
  1.52±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  116
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Ceralasertib（AZD6738）是一种口服、活性的选择性ATR激酶抑制剂，IC50值为1 nM。其在Phase 1/2试验中表现出良好效果。

靶点

Target	Value
ATR (Cell-free assay)	1 nM

体外研究

Ceralasertib在四个KRAS突变细胞系（H23、H460、A549和H358）中抑制了ATR激酶活性，并损害了细胞活性。在缺乏ATM的H23细胞中，它显著增强了顺铂诱导的快速细胞死亡作用。对于p53或ATM缺失的细胞，在Ceralasertib治疗下，复制叉停滞和未修复DNA损伤积累导致有丝分裂障碍，最终引发细胞死亡。

体内研究

在携带H460和H23肿瘤的小鼠中，Ceralasertib（50 mg/kg，口服）导致了肿瘤生长抑制（TGI），与顺铂联合使用时显著促进了ATM缺失的H23肿瘤快速退化。在LoVo异种移植物小鼠模型中，Ceralasertib（50 mg/kg）结合辐射（2 Gy）并未引起毒性，同时保持了疗效。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  AZD6738 以 甲基叔丁基醚 为溶剂， 反应 18.0h， 以to afford the title compound (7.12 g) as a white crystalline solid的产率得到4-{4-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-6-[1-((S)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl]pyrimidin-2-yl}-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine
  参考文献：
  名称：

  CHEMICAL COMPOUNDS

  摘要：

  提供了式(I)的嘧啶基化合物，其中：R2为其药学上可接受的盐，其制备方法，含有它们的制药组合物以及它们在治疗中的应用。

  公开号：

  US20130005725A1
• 作为产物：
  描述：

  (3R)-3-methyl-4-(6-(1-((R)-S-methylsulfonimidoyl)cyclopropyl)-2-(1-tosyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)pyrimidin-4-yl)morpholine 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 水 为溶剂， 反应 96.0h， 生成 AZD6738
  参考文献：
  名称：

  CHEMICAL COMPOUNDS

  摘要：

  提供了化合物的化学式（I）， 其中： R 2 是吗 或其药用盐，其制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。

  公开号：

  US20110306613A1

文献信息

• [EN] COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR TREATMENT OF DISEASES INVOLVING ACIDIC OR HYPOXIC DISEASED TISSUES<br/>[FR] COMPOSÉS, COMPOSITIONS ET MÉTHODES POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES IMPLIQUANT DES TISSUS MALADES ACIDES OU HYPOXIQUES
  申请人：CYBREXA INC

  公开号：WO2019136298A1

  公开（公告）日：2019-07-11

  Compounds for treatment of diseases having acidic or hypoxic diseased tissues and pharmaceutical compositions comprising the compounds, as well as methods for making and using the compounds and compositions.

  治疗具有酸性或低氧病态组织的疾病的化合物以及包含这些化合物的药物组合物，以及制造和使用这些化合物和组合物的方法。
• 嘧啶衍生物、其制备及应用
  申请人：武汉光谷亚太医药研究院有限公司

  公开号：CN112939966B

  公开（公告）日：2023-03-24

  本发明公开了可用作ATR蛋白激酶抑制剂的通式(I)化合物、其异构体、或药学上可接受的盐。本发明的化合物、其异构体、或药学上可接受的盐能够用于制备治疗和/或预防过度增殖性疾病的药物。
• Discovery of Dual TAF1-ATR Inhibitors and Ligand-Induced Structural Changes of the TAF1 Tandem Bromodomain
  作者：Rezaul Md Karim、Leixiang Yang、Lihong Chen、Melissa J. Bikowitz、Junhao Lu、Dylan Grassie、Zachary P. Shultz、Justin M. Lopchuk、Jiandong Chen、Ernst Schönbrunn

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01999

  日期：2022.3.10

  Bromodomains regulate chromatin remodeling and gene transcription through recognition of acetylated lysines on histones and other proteins. Bromodomain-containing protein TAF1, a subunit of general transcription factor TFIID, initiates preinitiation complex formation and cellular transcription. TAF1 serves as a cofactor for certain oncogenic transcription factors and is implicated in regulating the

  溴结构域通过识别组蛋白和其他蛋白质上的乙酰化赖氨酸来调节染色质重塑和基因转录。含溴结构域的蛋白质 TAF1 是通用转录因子 TFIID 的一个亚基，可启动起始前复合物的形成和细胞转录。TAF1 作为某些致癌转录因子的辅助因子，并参与调节 p53 肿瘤抑制因子。因此，TAF1 是开发针对转录失调引起的疾病（例如癌症）的小分子疗法的潜在靶标。在这里，我们报告了 ATR 激酶抑制剂 AZD6738 (Ceralasertib) 及其类似物作为 TAF1 的真正抑制剂。晶体学和小角 X 射线散射研究确定，新发现和先前报道的抑制剂通过“开闭”跃迁和二聚化稳定了 TAF1 串联溴域的不同结构状态。结合对癌细胞系中 p53 信号传导的功能研究，这些数据为 TAF1 抑制剂作为化学探针和治疗剂的可行性和挑战提供了新的见解。
• Discovery and Characterization of AZD6738, a Potent Inhibitor of Ataxia Telangiectasia Mutated and Rad3 Related (ATR) Kinase with Application as an Anticancer Agent
  作者：Kevin M. Foote、J. Willem M. Nissink、Thomas McGuire、Paul Turner、Sylvie Guichard、James W. T. Yates、Alan Lau、Kevin Blades、Dan Heathcote、Rajesh Odedra、Gary Wilkinson、Zena Wilson、Christine M. Wood、Philip J. Jewsbury

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01187

  日期：2018.11.21

  characteristics. Compound 2 was developed improving aqueous solubility and eliminating CYP3A4 time-dependent inhibition starting from the earlier described inhibitor 1 (AZ20). The clinical candidate 2 has favorable human PK suitable for once or twice daily dosing and achieves biologically effective exposure at moderate doses. Compound 2 is currently being tested in multiple phase I/II trials as an anticancer

  激酶共济失调毛细血管扩张突变和 rad3 相关 (ATR) 是 DNA 损伤反应和顶端激酶的关键调节器，它协调修复停滞的复制叉（复制压力）和相关的 DNA 双链断裂的细胞过程。在替代途径不太活跃的情况下，抑制 ATR 介导的修复途径有望通过增加复制压力来帮助临床反应。在这里，我们描述了临床候选药物2 (AZD6738)的开发，这是一种有效且选择性的亚砜亚胺吗啉代嘧啶 ATR 抑制剂，具有出色的临床前理化和药代动力学 (PK) 特性。化合物2从早期描述的抑制剂1 (AZ20)开始，开发了改善水溶性和消除 CYP3A4 时间依赖性抑制的药物。临床候选2具有适合每天一次或两次给药的有利人体 PK，并在中等剂量下实现生物有效暴露。化合物2目前正在多个 I/II 期试验中作为抗癌剂进行测试。
• Development and Scale-Up of an Improved Manufacturing Route to the ATR Inhibitor Ceralasertib
  作者：Mark A. Graham、Hannah Askey、Andrew D. Campbell、Lai Chan、Katie G. Cooper、Zhaoshan Cui、Andrew Dalgleish、David Dave、Gareth Ensor、Maria Rita Galan Espinosa、Peter Hamilton、Claire Heffernan、Lucinda V. Jackson、Dajiang Jing、Martin F. Jones、Pengpeng Liu、Keith R. Mulholland、Mohammed Pervez、Michael Popadynec、Emma Randles、Simone Tomasi、Shenghua Wang

  DOI：10.1021/acs.oprd.0c00482

  日期：2021.1.15

  cyclopropyl moiety in a novel process from methyl 2,4-dibromobutyrate. Following construction of the pyrimidine ring, large-scale chlorination with phosphoryl chloride was performed with a safe and robust work-up. An SNAr reaction required an innovative work-up to remove the unwanted regio-isomer, and then a Baeyer–Villiger monooxygenase enzyme was used to enable asymmetric sulfur oxidation to a sulfoxide.

  目前正在针对多种I / II期临床试验评估Ceralasertib的治疗效果。其结构包括装饰有手性吗啉，环丙基磺酰亚胺和氮杂吲哚的嘧啶核，使其难以大规模合成。药物化学的一些特征和早期开发路线使其不适用于活性药物成分的长期商业生产。我们描述了一种新的和改进的途径的研究和开发，该途径从2,4-二溴丁酸甲酯的新工艺中引入了环丙基部分。在构建嘧啶环之后，使用磷酰氯进行了大规模氯化，并进行了安全可靠的后处理。一个S ÑAr反应需要进行创新的后处理，以去除不需要的区域异构体，然后使用Baeyer-Villiger单加氧酶将硫不对称氧化为亚砜。开发了安全且可扩展的无金属亚砜亚胺形成方法，然后对Suzuki反应进行了优化，从而可制造出具有优异杂质控制能力且总收率为16％的高质量ceralasertib。