米托坦 | 53-19-0

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 其它抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 米托坦
• 中文别名: 1-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-2,2-二氯乙烷；2,4'-滴滴滴；氯苯二氯乙烷；双氯苯二氯乙烷；曼托坦；O,Pˊ-滴滴滴
• 英文名称: 1,1-dichloro-2-(o-chlorophenyl)-2-(p-chlorophenyl)ethane
• 英文别名: 1-(2-Chlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)-2,2-dichloroethane；Mitotane；1-chloro-2-[2,2-dichloro-1-(4-chlorophenyl)ethyl]benzene
• CAS: 53-19-0
• 化学式: C₁₄H₁₀Cl₄
• mdl: MFCD00000850
• 分子量: 320.045
• InChiKey: JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  77-78 °C(lit.)
• 沸点：
  405.59°C (rough estimate)
• 密度：
  1.3118 (rough estimate)
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为20mg/mL，澄清
• 物理描述：
  O,p'-ddd is a colorless powder. (NTP, 1992)
• 颜色/状态：
  Crystals from pentane or methanol
• 蒸汽压力：
  1.94X10-6 mm Hg at 25 °C
• 水溶性：
  -6.51
• 保留指数：
  2116;2116;2119;2119;2123;2123;2128;2128;2118;2130;2118;2165.8;2143.7;2146;2146;2150.9;2130

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.2
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.142
• 拓扑面积：
  0
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  0

ADMET

代谢

肝脏和肾脏

Hepatic and renal

来源:DrugBank

代谢

在兔子和人类中，已将邻、对-二氯二苯乙酸确定为主要的尿液代谢物……/炔雌醇的/。

In rabbits and in humans, ortho,para'-dichlorodiphenylacetic acid has been identified as major urinary metabolite.../of mitotane/.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

使用米托坦口服给药后，尿液中出现了代谢物o,p'-二氯二苯乙酸及其一羟基和二羟基衍生物，同时这些代谢物也出现在大便中。在人体血浆和组织中还观察到了不饱和代谢物o,p'-DDE。

With oral dosing of mitotane, metabolites o,p'-dichlorodiphenylacetic acid and its mono- and dihydroxylated derivatives appeared in urine as well as in stools. An unsaturated metabolite, o,p'-DDE was observed in plasma & tissues of man.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

尿液样本取自四位使用o,p'-DDD治疗的库欣综合症患者。通过气相色谱质谱法在尿液样本中检测到了含有甲基硫的代谢物和其他o,p'-DDD的代谢物。这些含有甲基硫的代谢物在气相色谱图上显示的峰比其他来自o,p'-DDD其他代谢物的峰要小。尽管目前尚不清楚形成这些含有甲基硫的代谢物的生物途径的意义……

Urine samples were obtained from four patients with Cushing syndrome who had been treated with o,p'-DDD. Methyl-thio containing metabolites and other metabolites of o,p'-DDD were detected in the urine samples by gas chromatographic mass spectrometry. These methyl-thio containing metabolites showed smaller peaks in the gas chromatogram than other peaks derived from other metabolites of o,p'-DDD. Although the biological significance of the pathway forming these methyl-thio containing metabolites is not known at the present /time/. ...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

米托坦在肝脏和其他组织中主要代谢为o,p'-二氯二苯乙烯和醋酸衍生物；这些衍生物的小部分显然会经历芳香羟基化和甘氨酸结合。

Mitotane is metabolized in the liver and other tissues principally to o,p'-dichlorodiphenyl-ethene and -acetate derivatives; small amounts of these derivatives apparently undergo aromatic hydroxylation and glycine conjugation.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

DDD毒性通过至少四种机制发生，可能所有机制同时发挥作用。DDD减少跨膜钾传输。DDD抑制电压门控钠通道的失活。通道正常激活（打开），但失活（关闭）缓慢，从而干扰了神经轴突在复极化期间主动运输钠的能力，导致过度兴奋状态。DDD抑制神经细胞的腺苷三磷酸酶（ATP酶），尤其是Na+K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶，这些在神经细胞复极化中起着至关重要的作用。DDD还抑制钙调蛋白（神经中的钙介质）运输钙离子的能力，这对于神经递质的释放至关重要。所有这些被抑制的功能都降低了去极化的速率，并提高了神经元对那些在完全去极化的神经元中不会引起反应的小刺激的敏感性。DDD还被认为是通过模仿内源性激素并绑定到雌激素和雄激素受体，对生殖系统产生不利影响。

DDD toxicity occurs via at least four mechanisms, possibly all functioning simultaneously. DDD reduces potassium transport across the membrane. DDD inhibits the inactivation of voltaged-gated sodium channels. The channels activate (open) normally but are inactivated (closed) slowly, thus interfering with the active transport of sodium out of the nerve axon during repolarization and resulting in a state of hyperexcitability. DDD inhibits neuronal adenosine triphosphatases (ATPases), particularly Na+K+-ATPase, and Ca2+-ATPase which play vital roles in neuronal repolarization. DDD also inhibits the ability of calmodulin, a calcium mediator in nerves, to transport calcium ions that are essential for the release of neurotransmitters. All these inhibited functions reduce the rate of depolarization and increase the sensitivity of neurons to small stimuli that would not elicit a response in a fully depolarized neuron. DDD is also believed to adversely affect the reproductive system by mimicking endogenous hormones and binding to the estrogen and adrogen receptors. (T10, L85)

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

血清转氨酶升高发生在多达一半的接受常规剂量米托坦治疗的病人中，但高于正常上限5倍以上的升高并不常见。

Serum aminotransferase elevations occur in up to half of patients on conventional doses of mitotane therapy, but elevations above 5 times the upper limit of normal are uncommon (

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

米托坦

Compound:mitotane

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：无 DILI（药物性肝损伤）担忧

DILI Annotation:No-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：没有匹配项

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

大约40%的口服Lysodren被吸收。

About 40% oral Lysodren is absorbed

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

一定比例的代谢物（1%-17%）通过胆汁排出，其余部分似乎储存在组织中。

A variable amount of metabolite (1%-17%) is excreted in the bile and the balance is apparently stored in the tissues.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

临床研究表明，大约40%的米托坦在口服给药后被吸收。在每日剂量为5至15克的情况下，血液中未改变的药物浓度达到10至90微克/毫升，代谢物的浓度为30至50微克/毫升。停止治疗之后，米托坦的血浆浓度仍然可以在6到9周内被测量到。尽管药物存在于所有组织中，但脂肪是主要的储存部位。

Clinical studies indicate that approximately 40% of mitotane is absorbed after oral administration. After daily doses of 5 to 15 g, concentrations of 10 to 90 ug/mL of unchanged drug and 30 to 50 ug/mL of a metabolite are present in the blood. After discontinuation of therapy, plasma concentrations of mitotane are still measurable for 6 to 9 weeks. Although the drug is found in all tissues, fat is the primary site of storage.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

血浆中米托坦的峰值浓度在单次口服剂量后的3-5小时出现，药物在血浆和组织之间的分布在大约12小时内完成。在一项针对接受每日5-15克米托坦口服剂量的肾上腺皮质癌患者的研究中，血清中米托坦的浓度为7-90微克/毫升，米托坦代谢物的血清浓度为29-54微克/毫升。在连续使用米托坦治疗大约8周后，米托坦及其代谢物的血清浓度似乎趋于平稳，且通常看来与药物的治疗效果或毒性效应无相关性；然而，一些数据显示，肾上腺皮质癌患者的肿瘤消退与血清中米托坦浓度超过14微克/毫升有关，而中枢神经系统的不良反应与血清浓度超过20微克/毫升有关。

Peak plasma mitotane concentrations occur 3-5 hours after a single oral dose of the drug and distribution of the drug between plasma and tissues is complete within 12 hours. In one study in patients with adrenocortical carcinoma who were receiving an oral dosage of 5-15 g of mitotane daily, serum mitotane concentrations were 7-90 ug/mL and serum concentrations of mitotane metabolites were 29-54 ug/mL. Serum concentrations of mitotane and its metabolites appear to plateau after about 8 weeks of continuous mitotane therapy and generally have not appeared to correlate with therapeutic or toxic effects of the drug; however, some data suggest that tumor regression in patients with adrenocortical carcinoma is associated with serum mitotane concentrations greater than 14 ug/mL and that adverse CNS effects are associated with serum concentrations greater than 20 ug/mL.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

米托坦及其代谢物几乎分布到所有含脂肪的组织中，脂肪是主要的储存场所；在肾上腺中没有选择性的积累。停止米托坦治疗后，米托坦及其代谢物在血浆中持续存在可能是由于它们从脂肪和其他组织中缓慢释放。尽管在脑脊液（CSF）中没有检测到未改变的米托坦，但已经检测到少量的一种米托坦代谢物存在于脑脊液中。

Mitotane and its metabolites are distributed to essentially all body tissues with fat being the primary storage site; there is no selective accumulation in the adrenals. Following discontinuance of mitotane therapy, persistent plasma concentrations of mitotane and its metabolites are probably caused by their slow release from fat and other tissues. Although unchanged mitotane has not been detected in CSF, small amounts of one mitotane metabolite have been detected in CSF.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S36/37
• 危险类别码：
  R40
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2903999090
• 危险品运输编号：
  3249
• 危险类别：
  6.1(b)
• RTECS号：
  KH7880000
• 包装等级：
  III
• 危险性防范说明：
  P201,P202,P280,P308+P313,P405,P501
• 危险性描述：
  H350
• 储存条件：
  请将药品存放在密闭、避光、干燥的地方保存。

SDS

1.1 产品标识符
: 1-(2-Chlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)-2,2-
化学品俗名或商品名
dichloroethane
1.2 鉴别的其他方法
Mitotane
o,p′-DDD
(2,4′-Dichlorodiphenyl)dichloroethane
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
致癌性 (类别2)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
危害类型象形图
信号词 警告
危险申明
H351 怀疑会致癌。
警告申明
预防
P201 在使用前获取特别指示。
P202 在读懂所有安全防范措施之前切勿操作。
P281 使用所需的个人防护设备。
措施
P308 + P313 如接触到或有疑虑：求医/ 就诊。
储存
P405 存放处须加锁。
处理
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: Mitotane
别名
o,p′-DDD
(2,4′-Dichlorodiphenyl)dichloroethane
: C14H10Cl4
分子式
: 320.04 g/mol
分子量
成分 浓度
Mitotane
-
化学文摘编号(CAS No.) 53-19-0
EC-编号 200-166-6

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 出示此安全技术说明书给到现场的医生看。
如果吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。 请教医生。
在皮肤接触的情况下
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
在眼睛接触的情况下
用水冲洗眼睛作为预防措施。
如果误服
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 最重要的症状和影响，急性的和滞后的
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氯化氢气体
5.3 救火人员的预防
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步的信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
使用个人防护设备。 防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。 保证充分的通风。
将人员撤离到安全区域。 避免吸入粉尘。
6.2 环境预防措施
在确保安全的条件下,采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
收集、处理泄漏物，不要产生灰尘。 扫掉和铲掉。 存放在合适的封闭的处理容器内。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 防止粉尘和气溶胶生成。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。一般性的防火保护措施。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制/个体防护
8.1 控制参数
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
根据工业卫生和安全使用规则来操作。 休息以前和工作结束时洗手。
人身保护设备
眼/面保护
带有防护边罩的安全眼镜符合 EN166要求请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟)
检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
防渗透的衣服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能微粒防毒面具N100型（US
）或P3型（EN
143）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防毒
面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 结晶
颜色: 白色
b) 气味
无数据资料
c) 气味临界值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
熔点/熔点范围: 76 - 78 °C
熔点/熔点范围: 77 - 78 °C - lit.
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 可燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 相对蒸气密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) 辛醇/水分配系数的对数值
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 化学稳定性
无数据资料
10.3 危险反应的可能性
无数据资料
10.4 避免接触的条件
无数据资料
10.5 不兼容的材料
强氧化剂, 强碱
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半致死剂量(LD50) 经口 - 大鼠 - > 5,000 mg/kg
皮肤腐蚀/刺激
无数据资料
严重眼损伤 / 眼刺激
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞诱变
无数据资料
致癌性
该产品是或包含被IARC, ACGIH, EPA, 和 NTP 列为致癌物的组分
在对动物的研究中,只有有限的致癌迹象
IARC:
2B - Group 2B: Possibly carcinogenic to humans (Mitotane)
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 如果通过皮肤吸收可能是有害的。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
附加说明
化学物质毒性作用登记: KH7880000

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模块 12. 生态学资料
12.1 毒性
无数据资料
12.2 持久存留性和降解性
无数据资料
12.3 生物积累的潜在可能性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不利的影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和未回收的溶液交给处理公司。 联系专业的拥有废弃物处理执照的机构来处理此物质。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
污染了的包装物
作为未用过的产品弃置。

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模块 14. 运输信息
14.1 UN编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国（UN）规定的名称
欧洲陆运危规: 无危险货物
国际海运危规: 无危险货物
国际空运危规: 无危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 海运污染物: 否 国际空运危规: 否
14.6 对使用者的特别预防
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

药理作用

米托坦结构与杀虫药滴滴涕（DDT）和DDD相似，它能选择性地使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，但不影响球状带，因此醛固酮分泌不受影响。用药后，血液和尿液中的氢化可的松及其代谢物迅速减少，体内肾上腺皮质激素及其代谢产物水平亦迅速下降。米托坦适用于治疗无法手术的、功能性及非功能性肾上腺皮质癌、肾上腺瘤、肾上腺增生引起的库欣综合征、肾上腺皮质增生、皮质癌术后辅助治疗以及肿瘤所致的皮质醇增多症。

用途

抗肿瘤药，用作肾上腺溶解剂。

适应症

无法手术的、功能性及非功能性肾上腺皮质癌、肾上腺皮质增生以及肿瘤所致的皮质醇增多症。

药物代谢

口服约40%由胃肠道吸收，其余60%以原型随粪便排出。每日5～10g，血药浓度可达10～90μg/ml，代谢物浓度30～50μg/ml。停药6～9周后，血浆中仍可测到邻氯烷。米托坦脂溶性高，主要储存于脂肪中。从尿中排出的水溶性代谢物约占给药量的25%。

生物活性

Mitotane (NCI-C04933) 是一种抗肿瘤药，用于治疗肾上腺皮质癌。

靶点

• Sterol-O-Acyl Transferase 1 ()

体外研究

在小鼠TalphaT1细胞系中，米托坦抑制促甲状腺激素（TSH）的表达和分泌，阻断TSH对促甲状腺素释放激素（TRH）的反应，并且降低细胞活力，诱导细胞凋亡。在垂体TSH分泌小鼠细胞中，米托坦不与甲状腺激素干预，而是直接减少了分泌活性和细胞活力。米托坦诱发肾上腺皮质坏死，线粒体膜损伤，并不可逆地结合蛋白CYP。米托坦（10-40μM）抑制基底和cAMP诱导的皮质醇分泌，但不会导致细胞死亡。米托坦表现对基础StAR和P450scc蛋白的抑制作用。米托坦(40μM)显著减少StAR、CYP11A1和CYP21的mRNA水平。米托坦(40μM)几乎完全中和8-溴环磷酸腺苷诱导STAR、CYP11A1、CYP17和CYP21 mRNA。在H295R细胞的S期中，米托坦与吉西他滨联用显示出拮抗作用和干扰细胞周期中吉西他滨介导的抑制。

体内研究

在大鼠中，米托坦（60毫克/千克）显著降低肾上腺线粒体和微粒体的“P-450”和微粒体蛋白质达34%、55%和35%。

化学性质

白色结晶。熔点76-78℃。溶于乙醇和四氯化碳。

用途

抗肿瘤药，用于治疗肾上腺皮质癌。

生产方法

由邻溴氯苯（见05820）经下述步骤制得。

类别

有毒物质

毒性分级

中毒

急性毒性

• 口服-大鼠 LD50: > 5000 毫克/公斤
• 口服-小鼠 LD50: > 4000 毫克/公斤

可燃性危险特性

热分解排出有毒氯化物烟雾

储运特性

库房低温通风干燥

灭火剂

水、二氧化碳、泡沫、干粉

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  米托坦 在 hexacarbonyl molybdenum 作用下， 以 various solvent(s) 为溶剂， 反应 3.0h， 以90%的产率得到1-chloro-2-[2-chloro-2-(4-chlorophenyl)ethenyl]benzene
  参考文献：
  名称：

  Dehydrochlorination of polychloroalkanes and 1,1-diaryl-2,2-dichloroethanes by the action of Mo(CO)6

  摘要：

  DOI：

  10.1007/bf00961108
• 作为产物：
  描述：

  O,P’-滴滴涕 在 aluminium amalgam 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 生成 米托坦
  参考文献：
  名称：

  1,1-Dichloro-2-(o-chlorophenyl)-2-(p-chlorophenyl)ethane and Related Compounds¹

  摘要：

  DOI：

  10.1021/jo01059a110

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] COMPOUNDS AS MODULATORS OF TIGIT SIGNALLING PATHWAY<br/>[FR] COMPOSÉS MODULATEURS DE LA VOIE DE SIGNALISATION DE TIGIT
  申请人：AURIGENE DISCOVERY TECH LTD

  公开号：WO2018047139A1

  公开（公告）日：2018-03-15

  The present invention relates to compound of formula (I) as therapeutic agents to modulate the TIGIT signalling pathway. The invention also encompasses the use of the compound of formula (I) or a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of diseases or disorders mediated by TIGIT.

  本发明涉及一种化合物，其化学式为（I），作为调节TIGIT信号通路的治疗剂。该发明还涵盖了利用化合物（I）或其立体异构体或其药学上可接受的盐来治疗由TIGIT介导的疾病或紊乱。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。

表征谱图