Leuprolide | 53714-56-0

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 促性激素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: Leuprolide
• 英文别名: leuprorelin；Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NH-Et；(2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2S)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
• CAS: 53714-56-0
• 化学式: C₅₉H₈₄N₁₆O₁₂
• 分子量: 1209.42
• InChiKey: GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N

物化性质

• 比旋光度：
  D25 -31.7° (c = 1 in 1% acetic acid)
• 密度：
  1.44±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（少许）、甲醇（少许）、水（少许）
• 颜色/状态：
  Fluffy solid
• 熔点：
  150-155
• 旋光度：
  Specific optical rotation: -31.7 deg @ 25 °C/D (c=1 in 1% HOAc)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  87
• 可旋转键数：
  32
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  432
• 氢给体数：
  15
• 氢受体数：
  14

ADMET

代谢

放射性标记研究表明，亮丙瑞林主要代谢为无活性的五肽、三肽和二肽实体，这些实体可能会进一步代谢。预计在系统循环中遇到的各种肽酶负责亮丙瑞林的代谢。

Radiolabeling studies suggest that leuprolide is primarily metabolized to inactive penta-, tri-, and dipeptide entities, which are likely further metabolized. It is expected that various peptidases encountered throughout systemic circulation are responsible for leuprolide metabolism.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

亮丙瑞林治疗期间与3%至5%的患者出现轻度血清酶升高有关，但高于正常上限3倍的情况很少见，报告的接受者中不到1%。亮丙瑞林治疗期间的血清酶升高通常是短暂的且无症状的，即使在继续用药的情况下也会解决，很少需要调整剂量或停药。尽管使用了几十年，亮丙瑞林并未与明显的临床肝损伤病例有确切的关联。因此，不建议对患者的肝功能测试异常进行常规监测。

Leuprolide has been associated with mild serum enzyme elevations during therapy in 3% to 5% of patients, but values above 3 times the upper limit of normal are rare, being reported in less than 1% of recipients. The serum enzyme elevations during leuprolide therapy have generally been transient and asymptomatic, resolving even with drug continuation and rarely requiring dose modification or discontinuation. Despite use for several decades, leuprolide has not been linked to convincing cases of clinically apparent liver injury. Routine monitoring of patients for liver test abnormalities is not recommended.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

醋酸亮丙瑞林

Compound:leuprolide

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：较少的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

不良反应部分

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

亮丙瑞林通常以单次注射长效制剂的形式给药，使用微球或可生物降解的固体储库技术。无论具体配方和初始剂量强度如何，Cmax通常在注射后4-5小时内达到，并且在4.6 - 212 ng/mL范围内显示出较大的变异性。最终稳态动力学通常在四周内达到，范围更窄，为0.1 - 2 ng/mL。尚未进行有关食物对吸收影响的研究。

Leuprolide is typically administered as a single-dose long-acting formulation employing either microsphere or biodegradable solid depot technologies. Regardless of the exact formulation and initial dose strength, the Cmax is typically achieved by 4-5 hours post-injection and displays large variability in the range of 4.6 - 212 ng/mL. Eventual steady-state kinetics are typically achieved by four weeks, with a narrower range of 0.1 - 2 ng/mL. No studies on the effects of food on absorption have been carried out.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在给三名患者注射3.75毫克醋酸亮丙瑞林缓释混悬液后，尿液中原形药物或五肽代谢物的回收量不到初始剂量的5%。

Following administration of 3.75 mg leuprolide depot suspension to three patients, less than 5% of the initial dose was recovered as unchanged or pentapeptide metabolite in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

亮丙瑞林在健康男性通过静脉推注给药后，表现出明显的稳态分布容积为27升。对于指示的皮下或肌肉注射途径的分布容积尚未有报道。

Leuprolide has an apparent steady-state volume of distribution of 27 L following intravenous bolus administration to healthy males. The volume of distribution for indicated routes of subcutaneous or intramuscular injection has not been reported.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在健康男性中，以1毫克静脉推注的方式给予亮丙瑞林，其平均系统清除率在7.6到8.3升/小时之间。

Leuprolide administered as a 1 mg intravenous bolus in healthy males has a mean systemic clearance between 7.6 and 8.3 L/h.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

肌肉注射储库型制剂的生物利用度估计约为90%。

Bioavailablity after intramuscular injection of the depot formulation is estimated to be about 90%.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 安全说明：
  S22,S24/25
• WGK Germany：
  2
• RTECS号：
  OH6390000
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

亮丙瑞林与GnRH-a类药物

亮丙瑞林、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triprelin)、那法瑞林(Nafarelin)是目前临床上常用的几种药物，用于去除卵巢功能治疗绝经前乳腺癌及前列腺癌。这些药物与GnRH结构相似，竞争垂体GnRH受体。当垂体GnRH受体被GnRH-a全部占满和耗尽后，会触发垂体的降调节作用，即促性腺激素减少，导致卵巢分泌的性激素明显下降，类似手术切除卵巢的方法。

药物结构与特性

亮丙瑞林是一种由9个氨基酸构成的肽类药物。作为GnRH类似物，它对蛋白分解酶具有更强抵抗力和更亲和力于垂体GnRH受体，促进黄体生成素（LH）释放的活性约为GnRH的20倍，对脑垂体-性腺激素调节的作用明显优于其他药物。使用长效制剂后，偶尔会出现腹水等不良反应。

用药方式与注意事项 用法

1. 皮下注射：选择上臂、腹部或臀部区域。
2. 换位注射：每次注射时必须更换注射部位，并确保针头不小于23号。
3. 禁用于静脉注射，以防血栓形成。

注意事项

• 禁用于对本品及GnRH衍生物过敏者、原因不明的阴道出血者、孕妇和哺乳期妇女。
• 考虑脊髓压迫、输尿管梗阻等患者慎用。
• 与乙醇并用可能加重不良反应。

不良反应

1. 胃肠道：恶心、呕吐、食欲不振。
2. 泌尿生殖系统：性欲减退、血尿酸和尿素氨升高；女性阴道出血、分泌物减少等；男性乳房发育、睾丸萎缩、阳痿等症状。
3. 其他：贫血、白细胞减少，面部多毛或脱发、痤疮、皮疹及瘙痒等。

化学性质与生产方法

1. 亮丙瑞林为蓬松固体，其消旋体在23℃时的比旋光度为-31.7°（c=1, 1%乙酸）。
2. 生产过程中涉及多种化学反应，包括苯酚和光气、氯甲酸苯酯、叔丁醇等的合成及接肽反应。

这些信息有助于全面了解亮丙瑞林在临床上的应用及其潜在风险。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Leuprolide 、 棕榈酸 以 甲醇 为溶剂， 生成 Leuprolide Palmitate
  参考文献：
  名称：

  Formulations and method of the percutaneous administration of leuprolide

  摘要：

  用于经皮给药的鲁地平组合物包括约1到约100毫克/毫升的游离碱形式的鲁地平，一种皮肤膜穿透增强成分和一种药用可接受载体。皮肤膜转运增强成分包括约1％至约15％的尿素，约1％至约5％的薄荷醇，约0.5％至约5％的水杨酸甲酯和约0.5％至约5％的樟脑，所有百分比均以重量/体积表示，基于组合物的总体积。

  公开号：

  US05446025A1
• 作为产物：
  描述：

  醋酸亮丙瑞林 在 polyvinyl alcohol 、 水 作用下， 以 溶剂黄146 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 Leuprolide
  参考文献：
  名称：

  PROCESS OF PREPARING MICROSPHERES FOR SUSTAINED RELEASE HAVING IMPROVED DISPERSIBILITY AND SYRINGEABILITY

  摘要：

  本发明揭示了一种使用喷雾干燥法制备缓释微球的方法，其包含一种可生物降解聚合物作为载体和一种药物。该方法包括制备含有可生物降解聚合物、药物和溶剂的溶液、悬浮液或乳液；喷雾干燥溶液、悬浮液或乳液；并将喷雾干燥的微球悬浮在含有聚乙烯醇的水溶液中，以去除残留的溶剂并增加微球表面的亲水性。该方法能够制备具有高药物封装效率的微球，几乎没有由于残留溶剂引起的毒性问题，并具有良好的注射性能。根据本发明制备的微球在给予体内时能够持续释放有效浓度的药物，因此在治疗疾病方面具有用处。

  公开号：

  US20090269414A1
• 作为试剂：
  描述：

  醋酸亮丙瑞林 、 、 氨鲁米特 、 、 sodium hydroxide 、 在 Leuprolide 、 甲醇 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 Leuprolide
  参考文献：
  名称：

  Formulations and method of the percutaneous administration of leuprolide

  摘要：

  用于经皮给药的鲁地平组合物包括约1到约100毫克/毫升的游离碱形式的鲁地平，一种皮肤膜穿透增强成分和一种药用可接受载体。皮肤膜转运增强成分包括约1％至约15％的尿素，约1％至约5％的薄荷醇，约0.5％至约5％的水杨酸甲酯和约0.5％至约5％的樟脑，所有百分比均以重量/体积表示，基于组合物的总体积。

  公开号：

  US05446025A1

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• Heterocyclic derivatives for the treatment of cancer and other proliferative diseases
  申请人：——

  公开号：US20020143182A1

  公开（公告）日：2002-10-03

  The invention relates to certain heterocyclic compounds useful for the treatment of cancer and other diseases, having the Formula (I): 1 wherein: (a) m is an integer 0 or 1; (b) R 12 is an alkyl, a substituted alkyl, a cycloalkyl, a substituted cycloalkyl, a heterocyclic, a substituted heterocyclic, a heteroaryl, a substituted heteroaryl, an aryl or a substituted aryl residue; (c) Ar 3 is an aryl, a substituted aryl, a heteroaryl or a substituted heteroaryl residue; (d) Ar 4 is an aryl, a substituted aryl, a heteroaryl or a substituted heteroaryl residue; (e) R 5 is hydrogen, hydroxy, alkyl or substituted alkyl; (f) - - - - - represents a bond present or absent; and (g) W, X, Y and Z are independently or together C(O)—, C(S), S, O, or NH; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  该发明涉及某些对治疗癌症和其他疾病有用的杂环化合物，其具有以下式（I）： 1 其中： (a) m是整数0或1； (b) R12是烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，杂环基，取代杂环基，杂芳基，取代杂芳基，芳基或取代芳基残基； (c) Ar3是芳基，取代芳基，杂芳基或取代杂芳基残基； (d) Ar4是芳基，取代芳基，杂芳基或取代杂芳基残基； (e) R5是氢，羟基，烷基或取代烷基； (f) - - - - - 代表存在或不存在的键；以及 (g) W、X、Y和Z独立或一起是C(O)、C(S)、S、O或NH；或其药学上可接受的盐。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy
  申请人：Weinshenker M. Ned

  公开号：US20050054607A1

  公开（公告）日：2005-03-10

  The present invention provides a cobalamin-drug conjugate suitable for the treatment of tumor related diseases. Cobalamin is indirectly covalently bound to an anti-tumor drug via a cleavable linker and one or more optional spacers. Cobalamin is covalently bound to a first spacer or the cleavable linker via the 5′-OH of the cobalamin ribose ring. The drug is bound to a second spacer of the cleavable linker via an existing or added functional group on the drug. After administration, the conjugate forms a complex with transcobalamin (any of its isoforms). The complex then binds to a receptor on a cell membrane and is taken up into the cell. Once in the cell, an intracellular enzyme cleaves the conjugate thereby releasing the drug. Depending upon the structure of the conjugate, a particular class or type of intracellular enzyme affects the cleavage. Due to the high demand for cobalamin in growing cells, tumor cells typically take up a higher percentage of the conjugate than do normal non-growing cells. The conjugate of the invention advantageously provides a reduced systemic toxicity and enhanced efficacy as compared to a corresponding free drug.

  本发明提供了一种适用于治疗肿瘤相关疾病的钴胺素-药物结合物。钴胺素通过可切割的连接剂间接共价结合到抗肿瘤药物上，还可以通过一个或多个可选的间隔物。钴胺素通过其核糖环的5'-OH与第一间隔物或可切割连接剂共价结合。药物通过其现有或添加的功能基团与可切割连接剂的第二间隔物结合。在给药后，结合物与转钴胺素（其任何同工异构体）形成复合物。然后，该复合物结合到细胞膜上的受体并被细胞摄取。一旦进入细胞，细胞内酶将切割结合物，从而释放药物。根据结合物的结构，特定类别或类型的细胞内酶影响切割。由于生长细胞对钴胺素的需求量较高，肿瘤细胞通常摄取结合物的比例高于正常非生长细胞。本发明的结合物与相应的游离药物相比，具有较低的全身毒性和增强的疗效。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。