环丙氯地孕酮 | 427-51-0

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 雌激素及孕激素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 环丙氯地孕酮
• 中文别名: 奈非西坦；环丙孕酮醋酸盐；6-氯-1α,2α-亚甲基-4,6-孕甾二烯-17α-羟基-3,20-二酮-17-醋酸酯；醋酸环丙氯地孕酮；醋酸环丙孕酮；环丙氯地孕酮醋酸酯；环丙氯地孕酮醋酸盐
• 英文名称: cyproterone acetate
• 英文别名: CPA；[(1S,2S,3S,5R,11R,12S,15R,16S)-15-acetyl-9-chloro-2,16-dimethyl-6-oxo-15-pentacyclo[9.7.0.02,8.03,5.012,16]octadeca-7,9-dienyl] acetate
• CAS: 427-51-0
• 化学式: C₂₄H₂₉ClO₄
• mdl: MFCD00864671
• 分子量: 416.945
• InChiKey: UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N

物化性质

• 熔点：
  200-201°C
• 沸点：
  528.8°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0677 (rough estimate)
• 溶解度：
  几乎不溶于水，极易溶于二氯甲烷，易溶于丙酮，易溶于甲醇，微溶于无水乙醇。
• 最大波长(λmax)：
  281nm(MeOH)(lit.)
• 颜色/状态：
  Crystals from diisopropyl ether
• 蒸汽压力：
  4.27X10-7 mm Hg at 25 °C (est)
• 稳定性/保质期：
  Stable under recommended storage conditions.
• 旋光度：
  Specific rotation = +152 deg to +157 deg at 20 °C
• 分解：
  When heated to decomposition it emits toxic fumes of /hydrogen chloride/.
• 碰撞截面：
  199.4 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.708
• 拓扑面积：
  60.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

主要在肝脏进行。醋酸环丙孕酮通过CYP3A4酶代谢，形成活性代谢物15beta-羟基醋酸环丙孕酮，它保留抗雄激素活性，但孕激素活性降低。

Primarily hepatic. Cyproterone acetate is metabolized by the CYP3A4 enzyme, forming the active metabolite 15beta-hydroxycyproterone acetate, which retains its antiandrogen activity, but has reduced progestational activity.

来源:DrugBank

代谢

醋酸赛普龙通过多种途径代谢，包括羟基化和结合。人体血浆中的主要代谢物是15beta-羟基衍生物。

Cyproterone acetate is metabolized by various pathways, including hydroxylations and conjugations. The main metabolite in human plasma is the 15beta-hydroxy derivative.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

主要在肝脏进行。醋酸环丙孕酮通过CYP3A4酶代谢，形成活性代谢物15beta-羟基醋酸环丙孕酮，保留了抗雄激素活性，但孕激素活性降低。 消除途径：大约60%通过胆汁排出，33%通过肾脏排出。 半衰期：口服或肌肉注射后，血浆半衰期分别为38小时和96小时。

Primarily hepatic. Cyproterone acetate is metabolized by the CYP3A4 enzyme, forming the active metabolite 15beta-hydroxycyproterone acetate, which retains its antiandrogen activity, but has reduced progestational activity. Route of Elimination: It is excreted approximately 60% in the bile and 33% through the kidneys. Half Life: Elimination Following oral or intramuscular administration, the plasma half-life is 38 and 96 hours, respectively.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

醋酸环丙孕酮的直接影响是阻断二氢睾酮与前列腺癌细胞上特定受体的结合。此外，醋酸环丙孕酮通过对下丘脑-垂体轴的负反馈作用，抑制促黄体生成素的分泌，从而导致睾丸睾酮的产生减少。

The direct antiandrogenic effect of cyproterone is blockage of the binding of dihydrotestosterone to the specific receptors in the prostatic carcinoma cell. In addition, cyproterone exerts a negative feed-back on the hypothalamo-pituitary axis, by inhibiting the secretion of luteinizing hormone resulting in diminished production of testicular testosterone.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 致癌物分类

对人类不具有致癌性（未被国际癌症研究机构IARC列名）。

No indication of carcinogenicity to humans (not listed by IARC).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 暴露途径

完全吸收，口服给药。

Completely absorbed following oral administration.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 相互作用

在高剂量的醋酸赛普龙治疗中，每天三次每次100毫克，醋酸赛普龙可能会抑制CYP2C8。噻唑烷二酮类（即抗糖尿病药物吡格列酮和罗格列酮）是CYP2C8的底物（这些抗糖尿病药物的血液水平升高可能需要调整剂量）。

At high therapeutic cyproterone acetate doses of three times 100 mg per day, cyproterone acetate may inhibit CYP2C8. Thiazolidinediones (ie the anti-diabetics pioglitazone and rosiglitazone) are substrates or CYP2C8 (increased blood levels of these anti-diabetics may require dose adjustment).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

酒精似乎减少了/cyproterone/的效果，这对于慢性酒精中毒者毫无价值。

Alcohol appears to reduce the effect of /cyproterone/ which is of no value in chronic alcoholics.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

• 吸收

完全吸收，口服给药。

Completely absorbed following oral administration.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

它大约有60%通过胆汁排出，33%通过肾脏排出。

It is excreted approximately 60% in the bile and 33% through the kidneys.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

经口服给药后，醋酸环丙孕酮在较宽的剂量范围内被完全吸收。服用两片醋酸环丙孕酮50毫克片剂后，大约3小时达到最高血药浓度，约为285 ng/mL。此后，药物血药浓度在通常24至120小时的时间间隔内下降，终末半衰期为43.9 +/- 12.8小时。醋酸环丙孕酮从血清中的总清除率为3.5 +/- 1.5 mL/min/kg。

Following oral administration, cyproterone acetate is completely absorbed over a wide dose range. The ingestion of two cyproterone acetate 50 mg tablets gives maximum serum levels of about 285 ng/mL at about 3 hours. Thereafter, drug serum levels declined during a time interval of typically 24 to 120 hr, with a terminal half-life of 43.9 +/- 12.8 hr. The total clearance of cyproterone acetate from serum is 3.5 +/- 1.5 mL/min/kg.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

醋酸环丙孕酮的绝对生物利用度几乎完全（剂量的88%）。

The absolute bioavailability of cyproterone acetate is almost complete (88% of dose).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

一些药物以胆汁形式不变排出。大部分剂量以代谢物形式排出，尿胆比例为3:7。

Some drug is excreted unchanged with bile fluid. Most of the dose is excreted in the form of metabolites at a urinary to biliary ratio of 3:7.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R20/21/22,R40
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2937290090
• RTECS号：
  GZ2230000
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

概述

环丙氯地孕酮又称为醋酸环丙孕酮。其英文名称为Cyproterone Acetate，化学名为6-氯－1，2－亚甲基－4， 6－二烯－3，20－二孕酮醋酸酯，其他名称包括环丙孕酮醋酸酯、环丙孕酮酯、色普龙、色普龙醋酸酯、Androcur、Andro-Diane及SH-80714。该药物由德国Shering公司开发，于1982年首次上市，并已在15个国家注册。英国、意大利和欧洲等国家药典均有收录。

环丙氯地孕酮是一种17ɑ羟基 孕酮类衍生物，兼具雄性激素拮抗剂及孕激素活性。临床上主要用于治疗男性性欲异常、前列腺肥大及前列腺癌、青春期早熟、女性多毛症、痤疮、绝经期综合征以及与戊酸雌二醇联合应用进行序贯激素替代疗法等。

适应症 用于男性

• 降低性欲倒错的冲动。
• 对于不宜手术治疗的前列腺癌，作为抗雄激素治疗使用。

用于女性

• 雄激素化的严重体征，例如非常严重的多毛症、严重的雄激素依赖性脱发（常伴有严重的痤疮和/或脂溢性皮炎）。

药理作用 药效学特性

醋酸环丙孕酮是一种抗雄激素药物。它能够抑制雄激素的作用，并表现出孕激素及抗促性腺激素的功能。在男性患者中，醋酸环丙孕酮治疗后可导致性冲动和性能力下降、性腺功能受限；这些改变可在停药后逆转。

抑制作用

该药物能竞争性地抑制雄激素在依赖雄激素的靶器官中的作用，例如前列腺不受肾上腺皮质或睾丸产生的雄激素影响。对于女性患者，醋酸环丙孕酮可以减轻多毛症状，并减弱依赖于雄激素的脱发及增强的皮脂分泌功能；治疗期间卵巢功能被抑制。使用较高剂量时，曾有轻微升高水平催乳素的现象。

禁忌

• 妊娠、哺乳。
• 肝脏疾病、黄疸史或既往妊娠期间出现持续瘙痒、妊娠疱疹史、Dubin-Johnson综合征、Rotor综合征。
• 消耗性疾病（除了不宜手术的前列腺癌患者）。
• 严重的慢性抑郁症。
• 血栓栓塞疾病及伴有血管改变的重度糖尿病。
• 镰状细胞贫血。
• 对醋酸环丙孕酮片中任何成分过敏。

对于伴有血栓栓塞病史、镰状细胞贫血或伴血管改变的重度糖尿病患者的不宜手术前列腺癌患者，在开具醋酸环丙孕酮片之前必须详细评估风险与益处比。此外，当醋酸环丙孕酮与其他含有孕激素-雌激素复合制剂联合使用时，应参考其禁忌症资料。

生物活性

Cyproterone Acetate是一种雄激素受体拮抗剂，IC50值为7.1 nM，并表现出微弱的孕激素和糖皮质激素激活作用。

靶点

Target	Value
Androgen Receptor	7.1 nM

体外研究

Cyproterone acetate具有显著的拮抗性能，也表现出部分激活剂特性，在较高浓度时可激活AR, EC50为4.0 μM。在10 nM 睾丸激素存在的情况下，低浓度的Cyproterone acetate可以抑制T-刺激的3XHRE-LUC转录，但在高浓度下则会促进转录。

体内研究 生殖器官的影响

醋酸环丙孕酮对生殖器官重量具有直接负面影响，并显著降低精子数量。在秋季延长白天的情况下，该药物还会对精子活力和形态产生负面效果。此外，醋酸环丙孕酮处理还优先降低了睾丸中的精细胞鱼精蛋白水平以及与核染色质浓缩相关的精子水平。

用途

• 抗雄性激素作用，用于治疗男性良性前列腺肥大症。
• 可用作男性避孕药。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  环丙氯地孕酮 在 氢氧化钾 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 环丙孕酮
  参考文献：
  名称：

  Cyproterone Acetate Loading to Lipid Nanoparticles for Topical Acne Treatment: Particle Characterisation and Skin Uptake

  摘要：

  外用醋酸环丙孕酮（CPA）治疗皮肤病应减少副作用，目前男性不能使用这种药物，而女性则需要采取避孕措施。为了改善这种吸收率低的药物的皮肤渗透性，我们打算确定其活性分子，并将其装载到微粒载体系统中。我们测定了 CPA 在人类成纤维细胞、角质细胞和皮脂细胞系中的代谢情况，以及原生 CPA 和水解产物环丙孕酮的雄激素受体亲和力。利用人体体外皮肤对 CPA 0.05%固体脂质纳米颗粒（SLN）、纳米结构脂质载体（NLC）、纳米乳液和微球进行了药物-颗粒相互作用和 CPA 吸收的表征。事实证明，原生 CPA 是一种活性药物。应用附着在 SLN 上的 CPA，其皮肤渗透率比从乳膏和纳米乳液中吸收的 CPA 增加了至少四倍。与 NLC 和微球的脂质基质结合后，CPA 的吸收率增加了 2-3 倍。所有制剂在真皮层内的药量都很低。对完整皮肤和剥离皮肤的渗透率没有差异。使用微粒系统进行局部 CPA 治疗可能是痤疮和其他皮脂腺疾病的另一种治疗选择。

  DOI：

  10.1007/s11095-006-9225-9
• 作为产物：
  描述：

  3a(2)H-Cycloprop[1,2]pregna-1,4,6-triene-3,20-dione, 1,2-dihydro-17-hydroxy-, cyclic 20-(1,2-ethanediyl acetal), (1I(2),2I(2))- 在 盐酸 、 苯酐 、 硫酸 、 双氧水 、 sodium acetate 、 乙酸酐 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 、 氯仿 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 29.0h， 生成 环丙氯地孕酮
  参考文献：
  名称：

  醋酸环丙孕酮的制备工艺

  摘要：

  本发明涉及醋酸环丙孕酮的制备工艺，具体包括以下制备步骤：缩酮反应；环丙水解反应；乙酰反应；环氧反应；氯化反应；环合反应；本发明可以克服原工艺产品中难以解决的苯残留问题，并且起始原料简单，反应稳定，总收率高。

  公开号：

  CN108409824A
• 作为试剂：
  描述：

  bis(dimethylsilyl)acetylene 、 3'-溴苯乙炔 在 dihydrogen hexachloroplatinate 、 环丙氯地孕酮 、 碘 作用下， 以 正己烷 为溶剂， 反应 5.0h， 以48%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  双（二甲基硅烷）乙炔的氢化硅烷化反应：制备新型σ和π共轭聚合物的潜在途径

  摘要：

  氯铂酸催化双（二甲基甲硅烷基）乙炔与简单的芳香族单乙炔基化合物之间的氢化硅烷化反应，生成苯乙烯衍生物。双（二甲基甲硅烷基）乙炔与芳族二乙炔基化合物的反应产生共轭短链低聚物。

  DOI：

  10.1016/0040-4039(96)00095-0

文献信息

• Heterocyclic derivatives for the treatment of cancer and other proliferative diseases
  申请人：——

  公开号：US20020143182A1

  公开（公告）日：2002-10-03

  The invention relates to certain heterocyclic compounds useful for the treatment of cancer and other diseases, having the Formula (I): 1 wherein: (a) m is an integer 0 or 1; (b) R 12 is an alkyl, a substituted alkyl, a cycloalkyl, a substituted cycloalkyl, a heterocyclic, a substituted heterocyclic, a heteroaryl, a substituted heteroaryl, an aryl or a substituted aryl residue; (c) Ar 3 is an aryl, a substituted aryl, a heteroaryl or a substituted heteroaryl residue; (d) Ar 4 is an aryl, a substituted aryl, a heteroaryl or a substituted heteroaryl residue; (e) R 5 is hydrogen, hydroxy, alkyl or substituted alkyl; (f) - - - - - represents a bond present or absent; and (g) W, X, Y and Z are independently or together C(O)—, C(S), S, O, or NH; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  该发明涉及某些对治疗癌症和其他疾病有用的杂环化合物，其具有以下式（I）： 1 其中： (a) m是整数0或1； (b) R12是烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，杂环基，取代杂环基，杂芳基，取代杂芳基，芳基或取代芳基残基； (c) Ar3是芳基，取代芳基，杂芳基或取代杂芳基残基； (d) Ar4是芳基，取代芳基，杂芳基或取代杂芳基残基； (e) R5是氢，羟基，烷基或取代烷基； (f) - - - - - 代表存在或不存在的键；以及 (g) W、X、Y和Z独立或一起是C(O)、C(S)、S、O或NH；或其药学上可接受的盐。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• [EN] SUBSTITUTED PYRIDAZINE CARBOXAMIDE COMPOUNDS AS KINASE INHIBITOR COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRIDAZINECARBOXAMIDE SUBSTITUÉS UTILES EN TANT QUE COMPOSÉS INHIBITEURS DE KINASE
  申请人：XCOVERY INC

  公开号：WO2009154769A1

  公开（公告）日：2009-12-23

  Pyridazine derivatives have unexpected drug properties as inhibitors of protein kinases and are useful in treating disorders related to abnormal protein kinase activities such as cancer.

  吡啶并呋嗪衍生物作为蛋白激酶抑制剂具有意想不到的药物特性，并可用于治疗与异常蛋白激酶活性相关的疾病，如癌症。
• CHROMENONE DERIVATIVES
  申请人：BARLAAM Bernard Christophe

  公开号：US20110098271A1

  公开（公告）日：2011-04-28

  The invention concerns chromenone derivatives of Formula I or a pharmaceutically-acceptable salts thereof, wherein each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , n and R 9 has any of the meanings defined hereinbefore in the description; processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in the manufacture of a medicament for use in the treatment of cell proliferative disorders.

  这项发明涉及公式I的香豆素衍生物或其药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n和R9中的每一个具有在描述中定义的任何含义；它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在制造用于治疗细胞增殖紊乱的药物的药物中的使用。
• [EN] INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS
  申请人：BIONOMICS LTD

  公开号：WO2015123722A1

  公开（公告）日：2015-08-27

  This invention relates to compounds of the formula (I):The invention also relates to processes for the preparation of the compound of the formula (I), pharmaceutical agents or compositions containing the compound or a method of using the compound for the treatment of proliferative diseases, such as cancer.

  这项发明涉及式(I)的化合物。该发明还涉及制备式(I)化合物的方法，含有该化合物的药物或组合物，或者使用该化合物治疗增殖性疾病，如癌症的方法。

表征谱图