methyl (4R)-4-[(3-chloro-7-methoxyquinoxalin-2-yl)oxy]-L-prolinate hydrochloride | 1361028-94-5

• 物质功能分类: 化学试剂 - 有机试剂 - 酯类
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: methyl (4R)-4-[(3-chloro-7-methoxyquinoxalin-2-yl)oxy]-L-prolinate hydrochloride
• 英文别名: Methyl (2S)-4-((3-chloro-7-methoxyquinoxalin-2-yl)oxy)pyrrolidine-2-carboxylate hydrochloride；methyl (2S,4R)-4-(3-chloro-7-methoxyquinoxalin-2-yl)oxypyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride
• CAS: 1361028-94-5
• 化学式: C₁₅H₁₆ClN₃O₄*ClH
• 分子量: 374.224
• InChiKey: ACQRLLJPUMAMFD-KATIXKQHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.0
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  82.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 储存条件：
  室温

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl (4R)-4-[(3-chloro-7-methoxyquinoxalin-2-yl)oxy]-L-prolinate hydrochloride 在 4-二甲氨基吡啶 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 lithium hydroxide monohydrate 、 詹氏催化剂 、 palladium 10% on activated carbon 、 水 、 氢气 、 O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 37.0h， 生成 格佐匹韦
  参考文献：
  名称：

  Discovery of MK-5172, a Macrocyclic Hepatitis C Virus NS3/4a Protease Inhibitor

  摘要：

  A new class of HCV NS3/4a protease inhibitors containing a P2 to P4 macrocyclic constraint was designed using a molecular modeling-derived strategy. Building on the profile of previous clinical compounds and exploring the P2 and linker regions of the series allowed for optimization of broad genotype and mutant enzyme potency, cellular activity, and rat liver exposure following oral dosing. These studies led to the identification of clinical candidate 15 (MK-5172), which is active against genotype 1-3 NS3/4a and clinically relevant mutant enzymes and has good plasma exposure and excellent liver exposure in multiple species.

  DOI：

  10.1021/ml300017p
• 作为产物：
  描述：

  2-硝基-4-甲氧基苯胺 在 盐酸 、 三正丙胺 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 caesium carbonate 、 三乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 20.0~155.0 ℃ 、344.75 kPa 条件下， 反应 51.0h， 生成 methyl (4R)-4-[(3-chloro-7-methoxyquinoxalin-2-yl)oxy]-L-prolinate hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] MACROCYCLIC AND BICYCLIC INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
  [FR] INHIBITEURS MACROCYCLIQUES ET BICYCLIQUES DU VIRUS DE L'HÉPATITE C

  摘要：

  式(I)的化合物或其药用可接受的盐，其中各种取代基在此定义，使用所述化合物的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。

  公开号：

  WO2014145095A1

文献信息

• Macrocyclic Quinoxaline Compounds as HCV NS3 Protease Inhibitors
  申请人：Harper Steven

  公开号：US20100029666A1

  公开（公告）日：2010-02-04

  The present invention relates to macrocyclic a compound of formula (I) and its use as inhibitors of the hepatitis C virus (HCV) NS3 protease, and in treating or preventing HCV infections.

  本发明涉及一种具有化学式(I)的大环化合物，以及其作为丙型肝炎病毒（HCV）NS3蛋白酶抑制剂的用途，用于治疗或预防HCV感染。
• Hepatitis C Virus NS3/4A Protease Inhibitors Incorporating Flexible P2 Quinoxalines Target Drug Resistant Viral Variants
  作者：Ashley N. Matthew、Jacqueto Zephyr、Caitlin. J. Hill、Muhammad Jahangir、Alicia Newton、Christos J. Petropoulos、Wei Huang、Nese Kurt-Yilmaz、Celia A. Schiffer、Akbar Ali

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00426

  日期：2017.7.13

  strategy is reported for improving the resistance profile of HCV NS3/4A protease inhibitors. Analogues of 5172-mcP1P3 were designed by incorporating diverse quinoxalines at the P2 position that predominantly interact with the invariant catalytic triad of the protease. Exploration of structure–activity relationships showed that inhibitors with small hydrophobic substituents at the 3-position of P2 quinoxaline

  据报道，以底物包膜为指导的设计策略可改善HCV NS3 / 4A蛋白酶抑制剂的耐药性。5172-mcP1P3的类似物是通过在P2位置掺入各种喹喔啉而设计的，这些喹喔啉主要与蛋白酶的恒定催化三联体相互作用。对结构-活性关系的研究表明，在P2喹喔啉的3位上具有小的疏水取代基的抑制剂可保持更好的抗药性，这可能是由于与S2亚位点残基的相互作用减少了。相反，在该位置具有较大基团的抑制剂对Arg155，Ala156和Asp168处的突变高度敏感。令人兴奋的是，几种抑制剂在EC 50的作用下表现出非凡的效能对于主要的耐药HCV变异株，其值≤5nM。这些发现支持设计成与蛋白酶的进化受限区域相互作用的抑制剂，同时避免了与对底物识别不是必需的残基的相互作用，不太可能对药物耐药。
• Macrocyclic quinoxaline compounds as HCV NS3 protease inhibitors
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US07973040B2

  公开（公告）日：2011-07-05

  The present invention relates to macrocyclic a compound of formula (I) and its use as inhibitors of the hepatitis C virus (HCV) NS3 protease, and in treating or preventing HCV infections.

  本发明涉及一种公式（I）的大环化合物及其作为丙型肝炎病毒（HCV）NS3蛋白酶抑制剂的用途，以及用于治疗或预防HCV感染的方法。
• Combinations of a macrocyclic quinoxaline compound which is an HCV NS3 protease inhibitors with other HCV agents
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：EP2540350A1

  公开（公告）日：2013-01-02

  The present invention relates to a macrocyclic compound of formula (I) useful as inhibitors of the hepatitis C virus (HCV) NS3 protease, and in treating or preventing HCV infections, in combination with other therapeutic agents.

  本发明涉及一种式（I）的大环化合物，可作为丙型肝炎病毒（HCV）NS3蛋白酶的抑制剂，与其他治疗剂联合使用，治疗或预防HCV感染。
• [EN] METHODS AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF MACROLACTAMS<br/>[FR] PROCÉDÉS ET INTERMÉDIAIRES POUR LA PRÉPARATION DE MACROLACTAMES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2015095437A8

  公开（公告）日：2016-02-04