阿西莫司 | 51037-30-0

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 调节血脂药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 阿西莫司
• 中文别名: 5-甲基吡嗪-2-羧酸4-氧化物；5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物；阿昔莫司；4-氧代-5-甲基吡嗪-2-羧酸；乐脂平
• 英文名称: acipimox
• 英文别名: 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid-4-oxide；2-carboxy-5-methylpyrazine-4-oxide；5-methylpyrazinecarboxylic acid 4-oxide；5-methyl-4-oxidopyrazin-4-ium-2-carboxylic acid
• CAS: 51037-30-0
• 化学式: C₆H₆N₂O₃
• mdl: MFCD00865757
• 分子量: 154.125
• InChiKey: DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  177-180 °C
• 沸点：
  539.0±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.44±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于甲醇、水 (100 mM)、DMSO (100 mM)、乙醇（25° C 时 <1 mg/ml）和 1 M NH4OH (1 mg/ml)。
• 稳定性/保质期：
  如果按照规定使用和储存，则不会发生分解，也不存在已知的危险反应。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1
• 重原子数：
  11
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.166
• 拓扑面积：
  75.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26
• 危险类别码：
  R36
• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  UQ2453000
• 海关编码：
  2942000000
• 危险性防范说明：
  P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H319
• 储存条件：
  请将贮藏器密封保存，并存放在阴凉、干燥处。确保工作环境有良好的通风或排气设施。

SDS

1.1 产品标识符
: Acipimox
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
2-Carboxy-5-methylpyrazine 4-oxide
5-Methylpyrazinecarboxylic acid 4-oxide
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
急性毒性, 经口 (类别5)
眼刺激 (类别2A)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 警告
危险申明
H303 吞咽可能有害。
H319 造成严重眼刺激。
警告申明
预防
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P280 穿戴防护手套/ 眼保护罩/ 面部保护罩。
措施
P305 + P351 + P338 如与眼睛接触，用水缓慢温和地冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取
出，取出隐形眼镜，然后继续冲洗.
P312 如感觉不适，呼救中毒控制中心或医生.
P337 + P313 如仍觉眼睛刺激：求医/就诊。 如仍觉眼睛刺激：求医/就诊.
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: 2-Carboxy-5-methylpyrazine 4-oxide
别名
5-Methylpyrazinecarboxylic acid 4-oxide
: C6H6N2O3
分子式
: 154.12 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
Acipimox
-
CAS 号 51037-30-0
EC-编号 256-928-3

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 出示此安全技术说明书给到现场的医生看。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用大量水彻底冲洗至少15分钟并请教医生。
食入
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
使用个人防护设备。 防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。 保证充分的通风。 避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
收集、处理泄漏物，不要产生灰尘。 扫掉和铲掉。 存放进适当的闭口容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 防止粉尘和气溶胶生成。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。一般性的防火保护措施。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： 2 - 8 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
按照良好工业和安全规范操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
带有防护边罩的安全眼镜符合 EN166要求请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟)
检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
防渗透的衣服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
如须暴露于有害环境中,请使用P95型(美国)或P1型(欧盟 英国
143)防微粒呼吸器。如需更高级别防护,请使用OV/AG/P99型(美国)或ABEK-P2型 (欧盟 英国 143)
防毒罐。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
熔点/凝固点: 177 - 180 °C
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸汽压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应的可能性
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不兼容的材料
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量 (LD50) 经口 - 老鼠 - 3,500 mg/kg
备注: 生化的：代谢（媒介物）：脂质包括转运体。
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 如果通过皮肤吸收可能是有害的。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 造成严重眼刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: UQ2453000

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久存留性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物蓄积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不利的影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和未回收的溶液交给处理公司。 联系专业的拥有废弃物处理执照的机构来处理此物质。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
作为未用过的产品弃置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国（UN）规定的名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 海运污染物: 否 国际空运危规: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

降脂药——阿西莫司

阿西莫司又名氧甲吡嗪、乐脂平。它是一种烟酸衍生物，能够抑制脂肪组织释放游离脂肪酸，减少血中极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL），从而降低血中甘油三酯（TG）和胆固醇（CH）的浓度。此外，阿西莫司还能促进高密度脂蛋白（HDL）增加，并改善HDL对血液中脂质的代谢。

作用

1. 肝脏与脂肪组织的作用：阿西莫司通过抑制脂肪组织的脂解作用，降低血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白水平。
2. 增加高密度脂蛋白：提高血浆中高密度脂蛋白，有利于胆固醇的转运与清除。
3. 调节血糖：增加肝糖原合成，使血糖水平下降。阿西莫司是治疗各种高脂血症的首选降脂药物，特别适用于糖尿病合并高脂血症患者。

合成

以2,5-二甲基吡嗪为原料，经KMnO4氧化将2,5位的-CH3氧化成两个-COOH，得到吡嗪-2,5-二羧酸。然后用AgNO3在H2S气体下选择性还原5位羧基生成5-甲基吡嗪-2-羧酸。

图1：5-甲基吡嗪-2-羧酸合成

5-甲基吡嗪-2-羧酸在Na2WO4·2H2O催化下，用H2O2氧化成阿西莫司。

图2：阿西莫司合成

不良反应

可能产生外周血管扩张导致的皮肤潮红、瘙痒、热感及皮疹。胃肠道反应包括烧心、上腹部不适、恶心和腹泻。此外，还可能出现头痛、乏力等症状。偶见支气管痉挛。

相互作用

可与非诺贝特、洛伐他汀等强效降血脂药联用以增强疗效，并减少药物的剂量及副作用。阿西莫司能提高降糖药物的效果，因此需调整降糖药的剂量。在抗氧化治疗中，可与普罗布考合用。

注意事项

服用初期可能会出现皮肤血管扩张导致红斑、热感和瘙痒，偶见上腹不适、头痛及乏力。消化性溃疡患者禁用；孕妇及哺乳期妇女慎用；肾功能不全者需减少剂量使用。

阿西莫司的化学性质为：从水结晶中获得，熔点为177-180℃；急性毒性LD50（小鼠口服）3500mg/kg。主要用于抑制脂肪组织释放游离脂肪酸，降低血中极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平，从而减少三酰甘油及胆固醇的浓度。适用于治疗ⅡA、ⅡR、Ⅲ、Ⅳ和V型高脂蛋白血症。

阿西莫司也是一种降血脂药物。

生产方法

在冷却和搅拌条件下，在78g马来酸酐溶于60ml氯仿的溶液中加入40ml30%过氧化氢。2小时后再加入4.8g5-甲基吡嗪-2-羧酸，保持温度在0-5℃2天后过滤出马来酸。浓缩至微小体积后加入乙酸乙酯进行过滤，最终可获得1.1g阿西莫司，熔点为178-180℃。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿西莫司 在 二硼烷(4) 作用下， 以 四氢呋喃 、 二乙二醇二甲醚 为溶剂， 生成 2-hydroxymethyl-6-amino-pyrazine
  参考文献：
  名称：

  2-Hydroxymethyl-pyrazine derivatives and process for their preparation

  摘要：

  本文披露了2-羟甲基吡嗪衍生物，例如2-羟甲基-5-甲基吡嗪-4-氧化物。这些化合物表现出升高的降脂活性，可用于控制甘油三酯和胆固醇水平。

  公开号：

  US04267327A1
• 作为产物：
  描述：

  5-methylpyrazinecarboxylic acid-4-oxide ethyl ester 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 阿西莫司
  参考文献：
  名称：

  Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation

  摘要：

  公式（I）##STR1##的化合物已被披露，其中至少有一个R.sup.1、R.sup.2和R.sup.3是C.sub.1.sub.-6烷基，其他是氢原子；R.sup.4是羟基或C.sub.1.sub.-6烷氧基，或者是化合物的盐，其中R.sup.4是羟基，与药用上可接受的碱。一个典型的化合物是，例如，2-羧基-5-甲基吡嗪-4-氧化物。这些化合物表现出降糖和降脂活性。

  公开号：

  US04002750A1
• 作为试剂：
  描述：

  苯 在 双氧水 iron(II) sulfate 、 三氟乙酸 、 阿西莫司 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 邻苯二酚 、 对苯二酚 、 对苯醌 、 苯酚
  参考文献：
  名称：

  A Novel Iron-Based Catalyst for the Biphasic Oxidation of Benzene to Phenol with Hydrogen Peroxide

  摘要：

  DOI：

  10.1002/1521-3773(20001201)39:23<4321::aid-anie4321>3.0.co;2-5

文献信息

• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• NOVEL GLUCOKINASE ACTIVATORS AND METHODS OF USING SAME
  申请人：Ryono Denis E.

  公开号：US20080009465A1

  公开（公告）日：2008-01-10

  Compounds are provided which are phosphonate and phosphinate activators and thus are useful in treating diabetes and related diseases and have the structure wherein is a heteroaryl ring; R 4 is —(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )(OR 8 ), —(CH 2 ) n Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )R g , —(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —OPO(OR 7 )R g , —(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —OPO(R 9 )(R 10 ), or —(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —PO(R 9 )(R 10 ); R 5 and R 6 are independently selected from H, alkyl and halogen; Y is R 7 (CH 2 ) s or is absent; and X, n, Z, m, R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and s are as defined herein; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method for treating diabetes and related diseases employing the above compounds is also provided.

  提供了磷酸酯和磷酸酯激活剂，因此在治疗糖尿病和相关疾病方面非常有用，并具有以下结构： 其中 是杂环芳基环； R 4 为—(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )(OR 8 )、—(CH 2 ) n Z-(CH 2 ) m —PO(OR 7 )R g 、—(CH 2 ) n -Z-(CH 2 ) m —OPO(OR 7 )R g 、—(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —OPO(R 9 )(R 10) 或—(CH 2 ) n Z—(CH 2 ) m —PO(R 9 )(R 10) ； R 5 和R 6 分别选择自H、烷基和卤素； Y为R 7 (CH 2 ) s 或不存在；以及 X、n、Z、m、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 和s如本文所定义；或其药用盐。 还提供了一种利用上述化合物治疗糖尿病和相关疾病的方法。
• [EN] NOVEL COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION
  申请人：NOVO NORDISK AS

  公开号：WO2005105736A1

  公开（公告）日：2005-11-10

  Novel compounds of the general formula (I), the use of these compounds as phar- maceutical compositions, pharmaceutical compositions comprising the compounds and methods of treatment employing these compounds and compositions. The present compounds may be useful in the treatment and/or prevention of conditions mediated by Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR), in particular the PPARδ suptype.

  通用公式（I）的新化合物，这些化合物作为药物组成部分的用途，包括这些化合物的药物组成部分和使用这些化合物和组成部分的治疗方法。这些化合物可能在治疗和/或预防由过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）介导的疾病中有用，特别是PPARδ亚型。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED PYRROLOTRIAZINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] PYRROLOTRIAZINES À SUBSTITUTION SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2015091156A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  This invention relates to novel sulfoximine substituted pyrrolotriazine derivatives of formula wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1 a or MNK1 b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1 a or MNK1 b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的噻氧亚胺取代吡咯三嗪衍生物，其化学式中Ar、R1和R2的定义如描述和权利要求中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1 a或MNK1 b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1 a或MNK1 b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。