阿西马朵林 | 153205-46-0

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 阿西马朵林
• 英文名称: asimadoline
• 英文别名: N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamide；N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidine-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamide；N-[(1S)-2-[(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-1-phenylethyl]-N-methyl-2,2-diphenylacetamide；N-{(1S)-2-[(3S)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl]-1-phenylethyl}-N-methyl-2,2-diphenylacetamide；N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)-ethyl]-2,2-diphenylacetamide
• CAS: 153205-46-0
• 化学式: C₂₇H₃₀N₂O₂
• mdl: MFCD00925628
• 分子量: 414.547
• InChiKey: JHLHNYVMZCADTC-LOSJGSFVSA-N

物化性质

• 沸点：
  605.8±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.170±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：103mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.296
• 拓扑面积：
  43.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280
• 危险性描述：
  H302,H317

制备方法与用途

概述

易激综合征是一种以腹痛或腹部不适及排便习惯改变为特点的功能性肠病。尽管其病因和发病机制尚未完全明确，但可能与肠道功能紊乱、内脏感觉异常、肠黏膜屏障功能障碍、肠道免疫异常激活以及精神心理因素等多种因素有关。治疗主要是缓解主要症状，而非针对病因进行根治。除了传统的解痉药和三环类抗抑郁药外，近年来还出现了许多新的潜在药物，包括益生菌、氯离子通道激动剂及鸟苷酸环化酶-C受体激动剂等。

应用

阿西马朵林是一种K-阿片受体激动剂，能够提升肠易激综合征患者的敏感阈值，几乎不通过血脑屏障，耐受性良好。这是一种胃肠道选择性的κ新型阿片受体激动剂，被证明能显著降低IBS患者的腹痛感；实验显示虽然它不能明显改善疼痛阈值，但显著降低了疼痛强度，在腹痛缓解方面与安慰剂无显著差别。

生物活性

Asimadoline (EMD-61753) 是一种口服有效的、选择性的周边κ-opioid 激动剂。其对豚鼠和人重组κ-opioid的IC50值分别为5.6 nM 和 1.2 nM。它对血脑屏障渗透性低，具有外周抗炎作用，并可改善糖尿病大鼠的异常疼痛，在肠易激综合征研究中表现出潜力。

靶点

• IC50: 5.6 nM (guinea pig κ opioid), 1.2 nM (human recombinant κ opioid)

体外研究

Asimadoline 在κ、μ和δ阿片受体结合的选择性中表现出高度特异性，其与μ-opioid 和 δ-opioid 受体的 IC50 值分别为3 µM 和0.7 µM。D1, D2, kainate, σ, PCP/NMDA, H1, α1, α2, M1/M2, glycine, 5HT1A, 5HT1C, 5HT1D, 5HT2, 5HT3, AMPA和kainate/AMPA受体的IC50值均大于10 µM。Asimadoline 在钠通道和L型Ca2+离子通道上具有较高亲和力，浓度在κ受体IC50值的150到800倍范围内。在高浓度下，Asimadoline 可对抗400 µM氯化钡诱导的胃肠道平滑肌收缩（IC50 = 4.2 µM），这可能表明它通过未明确机制阻断了氯化钡对平滑肌的直接刺激作用。

体内研究

Asimadoline (EMD-61753; 1, 5, 15 mg/kg; s.c.) 可迅速缓解糖尿病大鼠由甲醛引发的痛觉过敏和触觉超敏反应。口服后其吸收率在大鼠中为80%，在狗和猴子中超过90%。Asimadoline 的代谢迅速且动物与人类相似，具有外周抗炎作用部分通过增加关节液中物质P水平来实现。每天以5 mg/kg剂量腹腔注射Asimadoline 可显著并持续地缓解疾病。

动物模型	成年雌性Sprague-Dawley大鼠
剂量	1, 5, 15 mg/kg
给药方式	腹腔注射；单次给药
结果	急性缓解甲醛引发的痛觉过敏和触觉超敏反应

请注意，表格中的信息可能需要进一步验证以确保准确性。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  二苯基乙酸甲酯 、 (2S,3s)-1-(2-甲基氨基-2-苯基-乙基)-吡咯烷-3-醇 在 二(三甲基铝)-1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷加合物 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 0.13h， 以21%的产率得到阿西马朵林
  参考文献：
  名称：

  在DABAL-Me 3上促进酰胺的形成

  摘要：

  的范围和DABAL-ME的效用3个甲基酯和游离羧酸与在各种条件下伯和仲胺（回流，密封管，微波）的联接器相比已经用于显著范围耦合相关的伙伴制备的医药化学中感兴趣的酰胺类化合物。商业微波反应器促进最快的偶联，并允许使用空间位阻显着的胺（伯胺和仲胺）和羧酸衍生物。已显示微波能量对反应系统的影响通常与热效应（过压和过热）有关。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2013.08.062

文献信息

• [EN] FUSED PYRAZOLE DERIVATIVES AS JAK INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRAZOLE CONDENSÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE JAK
  申请人：ALMIRALL SA

  公开号：WO2017220431A1

  公开（公告）日：2017-12-28

  Novel fused pyrazole derivatives of Formula (I) are disclosed; as well as process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in therapy as inhibitors of Janus Kinases (JAK).

  公开了式（I）的新型融合吡唑衍生物；以及它们的制备方法，包含它们的药物组合物以及它们作为Janus激酶（JAK）抑制剂在治疗中的用途。
• 8-azabicyclo[3.2.1]octyl-2-hydroxybenzamide compounds as mu opioid receptor antagonists
  申请人：Saito Daisuke Roland

  公开号：US20090062333A1

  公开（公告）日：2009-03-05

  The invention provides 8-azabicyclo[3.2.1]octyl-2-hydroxybenzamide compounds of formula (I): wherein R 2 , R 7 , and m are defined in the specification, or a pharmaceutically-acceptable salt thereof, that are antagonists at the mu opioid receptor. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising such compounds, methods of using such compounds to treat conditions associated with mu opioid receptor activity, and processes and intermediates useful for preparing such compounds.

  本发明提供了式(I)的8-氮杂双环[3.2.1]辛基-2-羟基苯甲酰胺化合物： 式中，R2、R7和m如说明书中所定义，或其药用可接受的盐，这些化合物是μ阿片受体的拮抗剂。本发明还提供了包含这些化合物的药物组合物，使用这些化合物治疗与μ阿片受体活性相关病症的方法，以及用于制备这些化合物的过程和中间体。
• [EN] OPIOID AGONISTS AND USES THEREOF<br/>[FR] AGONISTES OPIOÏDES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：NEKTAR THERAPEUTICS INDIA PVT LTD

  公开号：WO2015079459A1

  公开（公告）日：2015-06-04

  Provided are compounds, including those of Formula I; and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof. The compounds described herein relate to and/or have application(s) in (among others) the fields of drug discovery, pharmacotherapy, physiology, organic chemistry and polymer chemistry.

  提供的是化合物，包括公式I的化合物；以及它们的药用可接受盐和溶剂化物。本文所述的化合物与药物发现、药物治疗、生理学、有机化学和聚合物化学等领域有关，并且/或在这些领域有应用。
• [EN] N-OXIDES OF 4,5-EPOXY-MORPHINANIUM ANALOGS<br/>[FR] N-OXYDES D'ANALOGUES 4,5-ÉPOXY-MORPHINANIUM
  申请人：PROGENICS PHARM INC

  公开号：WO2009067275A1

  公开（公告）日：2009-05-28

  Novel N-oxides of 4,5-epoxy-morphinanIum analogs are disclosed. Pharmaceutical compositions containing the N-oxides of 4,5-epoxy-morphinanium analogs and methods of their pharmaceutical uses are also disclosed. The compounds disclosed are useful, inter alia, as modulators of opioid receptors.

  揭示了4,5-环氧吗啡啉盐类的新型N-氧化物。还揭示了含有4,5-环氧吗啡啉盐类的N-氧化物的药物组合物，以及它们的药用方法。所揭示的化合物可用作阿片受体调节剂等用途。
• NOVEL PYRAZOLE-3-CARBOXAMIDE DERIVATIVE HAVING 5-HT2B RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
  申请人：Yamagishi Tatsuya

  公开号：US20110275628A1

  公开（公告）日：2011-11-10

  Disclosed is a compound represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is useful as a selective antagonist of a 5-HT 2B receptor. The compound and salt are useful for treatment or prevention of various diseases and conditions associated with a 5-HT 2B receptor.

  揭示的是由通式（I）表示的化合物或其药用可接受盐，其作为5-HT2B受体的选择性拮抗剂是有用的。该化合物和盐可用于治疗或预防与5-HT2B受体相关的各种疾病和症状。