KRN 633; N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-丙基脲 | 286370-15-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: KRN 633; N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-丙基脲
• 中文别名: N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-丙基脲；KRN633;N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-丙基脲
• 英文名称: KRN633
• 英文别名: KRN 633；N-{2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)-oxy]phenyl}-N'-propylurea；N-{2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-propylurea；VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor III；1-[2-chloro-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxyphenyl]-3-propylurea
• CAS: 286370-15-8
• 化学式: C₂₀H₂₁ClN₄O₄
• 分子量: 416.864
• InChiKey: VPBYZLCHOKSGRX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  231-232°C
• 沸点：
  545.6±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.321
• 溶解度：
  DMSO：可溶，3mg/mL，澄清（加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  94.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  -20°C

SDS

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模块1. 化学品
1.1 产品标识符
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
N-[2-Chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy]phenyl]-N'-propyl-urea
KRN-633

1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
急性毒性, 经口 (类别 4)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词警告
危险申明
H302吞咽有害。
警告申明
预防措施
P264操作后彻底清洁皮肤。
P270使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
事故响应
P301 + P312如果吞咽并觉不适: 立即呼叫解毒中心或就医。
P330漱口。
废弃处置
P501将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: N-[2-Chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy]phenyl]-N'-propyl-urea
别名
KRN-633
: C20H21ClN4O4
分子式
: 416.86 g/mol
分子量
组分浓度或浓度范围
N-[2-Chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy]phenyl]-N'-propyl-urea
<=100%
化学文摘登记号(CAS 286370-15-8
No.)

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模块4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
无数据资料
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
使用个人防护用品。 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。 避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 避免形成粉尘和气溶胶。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： -20 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
根据良好的工业卫生和安全规范进行操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
带有防护边罩的安全眼镜符合 EN166要求请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟)
检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
如须暴露于有害环境中,请使用P95型(美国)或P1型(欧盟 英国
143)防微粒呼吸器。如需更高级别防护,请使用OV/AG/P99型(美国)或ABEK-P2型 (欧盟 英国 143)
防毒罐。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
辛醇--水的分配系数的对数值: 3.523
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入误吞对人体有害。
皮肤通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块14. 运输信息
欧洲陆运危规: -国际海运危规: -国际空运危规: -
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: -国际海运危规: -国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: -国际海运危规: -国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否国际海运危规国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

生物活性

KRN 633是一种ATP竞争性的VEGFR1/2/3抑制剂，其IC50分别为：VEGFR3（125 nM）、VEGFR2（160 nM）和VEGFR1（170 nM）。它微弱地抑制PDGFR-α/β和c-Kit，并对细胞中FGFR-1、EGFR和c-Met的磷酸化没有抑制作用。

靶点

Target	Value
VEGFR3	125 nM
VEGFR2	160 nM
VEGFR1	170 nM
PDGFRα	965 nM
c-Kit	4330 nM

体外研究

KRN 633是新型喹唑啉尿素衍生物，强抑制VEGFR-1, VEGFR-2 和VEGFR-3，IC50分别为：170 nM、160 nM和125 nM。对非受体酪氨酸激酶（如PDGF受体(PDGFR)-α和-β、c-Kit）、乳腺肿瘤激酶及内皮细胞激酶酪氨酸激酶的抑制效果不明显，IC50分别为：965 nM、9,850 nM、4,330 nM。KRN 633作用于HUVECs时有效抑制配体VEGF诱导的VEGFR-2磷酸化，IC50为1.16 nM；作用于内皮细胞时，抑制VEGF依赖性的但非bFGF依赖性的MAP 激酶（ERK1和ERK2）磷酸化，IC50分别为3.51 nM和6.08 nM。KRN 633能有效抑制VEGF驱动的HUVECs增殖，IC50为14.9 nM；而3 μM KRN633仅轻微阻断FGF驱动的增殖作用。KRN 633通过抑制Akt和ERK磷酸化信号通路而抑制低氧诱导的HIF-1α转录激活，这种作用具有浓度依赖性，IC50为3.79 μM。

体内研究

虽然KRN 633在体外对多种癌细胞没有毒性，但在体内表现出较强的抗癌活性。其通过抑制肿瘤血管形成和血管渗透性来发挥作用。当以100 mg/kg剂量每天处理A549、LC-6-LCK、HT29、Ls174T、LNCap和Du145细胞时，明显抑制了肿瘤生长；在HT29肿瘤中每天两次给予100 mg/kg剂量，其肿瘤生长抑制率可达约90%。此外，以300 mg/kg剂量口服给药妊娠中期小鼠KRN 633时，会降低供应到胎儿组织的血量，因为胎盘和胎儿器官中的血管形成减少，从而增加诱导胎儿宫内生长限制（IUGR）的风险。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  KRN 633; N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-丙基脲 、 乙酰氯 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 以27 mg (yield26%)的产率得到N-Acetyl-N-{2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinazolinyl)oxy]phenyl}-N'-propylurea
  参考文献：
  名称：

  QUINOLINE DERIVATIVES AND QUINAZOLINE DERIVATIVES

  摘要：

  公开号：

  EP1153920B1
• 作为产物：
  描述：

  2-chloro-4-((6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)aniline 以64的产率得到KRN 633; N-[2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基]-N'-丙基脲
  参考文献：
  名称：

  Quinoline derivatives and quinazoline derivatives

  摘要：

  本发明的目的是提供具有抗肿瘤活性且不改变细胞形态的化合物。公开了由式（I）表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂和包含该化合物的药物组合物：其中X和Z各自独立地表示CH或N；R1至R3表示H，取代烷氧基，未取代烷氧基或类似物；R4表示H；R5至R8表示H，卤素，烷基，烷氧基，烷基硫基，硝基或氨基，但要求R5至R8不能同时表示H；R9和R10表示H，烷基或烷基羰基；R11表示烷基，烯基，炔基或苄基。

  公开号：

  US07169789B2

文献信息

• METHOD FOR ASSAY ON THE EFFECT OF VASCULARIZATION INHIBITOR
  申请人：Uenaka Toshimitsu

  公开号：US20100092490A1

  公开（公告）日：2010-04-15

  The present invention provides a method of predicting the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor. It is possible to predict the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor by evaluating the EGF dependency of a tumor cell for proliferation and/or survival and using the EGF dependency as an indicator. Since the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor correlates with the EGF dependency of a tumor cell for proliferation and/or survival, the angiogenesis inhibitors is capable of producing excellent antitumor effect when combined with a substance having EGF inhibitory activity.

  本发明提供了一种预测抗血管生成抑制剂的抗肿瘤效果的方法。通过评估肿瘤细胞对表皮生长因子（EGF）增殖和/或存活的依赖性，并将其作为指标，可以预测抗血管生成抑制剂的抗肿瘤效果。由于抗血管生成抑制剂的抗肿瘤效果与肿瘤细胞对EGF增殖和/或存活的依赖性相关，因此当与具有EGF抑制活性的物质结合时，抗血管生成抑制剂能够产生出色的抗肿瘤效果。
• 一种重要医药化工中间体4-氨基-3-氯苯酚的 合成方法
  申请人：江苏先声药业有限公司

  公开号：CN106699578B

  公开（公告）日：2019-07-02

  本发明公开了一种重要医药化工中间体4‑氨基‑3‑氯苯酚的合成方法，其步骤为：对氨基苯酚与三乙胺和酰化试剂进行乙酰化反应，得到式I化合物4‑乙酰氨基乙酸苯酯；式I化合物与氯代试剂进行氯化反应，得到式II化合物4‑乙酰氨基‑3‑氯乙酸苯酯；式II化合物与碱在80～120℃下进行反应，得到4‑氨基‑3‑氯苯酚。该制备方法原料易得、成本低、条件温和、工艺操作性及可控性强、收率高，无需复杂后处理即可得到高纯度的4‑氨基‑3‑氯苯酚。
• Derivatives of N-((quinolinyl)oxy)-phenyl)-urea and N-((quinazolinyl)oxy)-phenyl)-urea with antitumor activity
  申请人：KIRIN BEER KABUSHIKI KAISHA

  公开号：EP1384712A1

  公开（公告）日：2004-01-28

  An object of the present invention is to provide compounds which have antitumor activity and do not change cytomorphosis. Disclosed are compounds represented by formula (I) and a pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising said compounds: wherein X and Z each independently represent CH or N; R1 to R3 represent H, substituted alkoxy, unsubstituted alkoxy or the like; R4 represents H; R5 to R8 represent H, halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, nitro, or amino, provided that R5 to R8 do not simultaneously represent H; R9 and R10 represent H, alkyl, or alkylcarbonyl; and R11 represents alkyl, alkenyl, alkynyl, or aralkyl.

  本发明的目的是提供具有抗肿瘤活性且不改变细胞形态的化合物。本发明公开了式(I)代表的化合物及其药学上可接受的盐和溶液以及包含所述化合物的药物组合物： 其中X和Z各自独立地代表CH或N；R1至R3代表H、取代的烷氧基、未取代的烷氧基或类似物；R4代表H；R5至R8代表H、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、硝基或氨基，但R5至R8不同时代表H；R9和R10代表H、烷基或烷基羰基；R11代表烷基、烯基、炔基或芳烷基。
• JOINT USE OF SULFONAMIDE BASED COMPOUND WITH ANGIOGENESIS INHIBITOR
  申请人：Eisai Co., Ltd.

  公开号：EP1797877A1

  公开（公告）日：2007-06-20

  The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising a sulfonamide-including compound in combination with an angiogenesis inhibitor.

  本发明涉及药物组合物，其中包括磺胺类化合物与血管生成抑制剂的组合。
• METHOD FOR PREDICTION OF THE EFFICACY OF VASCULARIZATION INHIBITOR
  申请人：Eisai R&D Management Co., Ltd.

  公开号：EP1925941A1

  公开（公告）日：2008-05-28

  It is an object of the present invention to find out a method of predicting the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor. According to the present invention, it is possible to predict the antitumor effect of an angiogenesis inhibitor by determining the number of those blood vessels which are covered with pericytes in a tumor and using the resultant number as an indicator.

  本发明的目的是找到一种预测血管生成抑制剂抗肿瘤效果的方法。根据本发明，可以通过确定肿瘤中被周细胞覆盖的血管的数量，并以该数量作为指标，来预测血管生成抑制剂的抗肿瘤效果。