(1R,3S,4S)-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯 | 1256387-74-2

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 中文名称: (1R,3S,4S)-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
• 中文别名: (1R,3S,4S)-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环(2.2.1)庚烷-2-羧酸叔丁酯；雷迪帕韦中间体；雷迪帕韦中间体3;；雷迪帕韦中间体3；(1R,3S,4S)-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环-[2.2.1]-庚烷-2-羧酸叔丁酯
• 英文名称: 3-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-yl)-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid tert-butyl ester
• 英文别名: (1R,3S,4S)-tert-butyl 3-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate；(1R,3S,4S)-3-(6-BroMo-1H-benziMidazol-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid 1,1-diMethylethyl ester；tert-butyl (1R,3S,4S)-3-(6-bromo-1H-benzimidazol-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate
• CAS: 1256387-74-2
• 化学式: C₁₈H₂₂BrN₃O₂
• 分子量: 392.296
• InChiKey: IODPTNKFQCJTSI-NVBFEUDRSA-N

物化性质

• 沸点：
  554.3±30.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.455±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  58.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

应用(1R,3S,4S)-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯可作为医药合成中间体，用于制备新抗病毒NS5A抑制剂Ledipasvir（GS5885）与NS5B阻断剂Sofosbuvir的二联复方组合Harvoni。该药物是吉利德在2013年12月获准的一个重要丙肝治疗药物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1R,3S,4S)-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯 在 盐酸 、 palladium bis[bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloride 、 potassium acetate 、 palladium diacetate 、 碳酸氢钠 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三苯基膦 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.66h， 生成 雷迪帕韦
  参考文献：
  名称：

  Ledipasvir (GS-5885) 的发现：一种用于治疗丙型肝炎病毒感染的强效、每日一次的口服 NS5A 抑制剂

  摘要：

  发现了一类具有不对称苯并咪唑-二氟芴-咪唑核心和远端[2.2.1]氮杂双环系统的新型高效NS5A抑制剂。抗病毒效力和药代动力学的优化导致鉴定出39 种（ledipasvir，GS-5885）。化合物39 (GT1a 复制子 EC 50 = 31 pM) 在健康志愿者中具有延长的血浆半衰期 37-45 小时，并且在口服剂量为 3 mg 或更大且每天一次的单一疗法中产生快速 > 3 log 病毒载量降低在基因型 1a HCV 感染患者中给药。39已被证明是安全有效的，当与具有互补机制的直接作用抗病毒药物联合使用时，SVR12 率高达 100%。

  DOI：

  10.1021/jm401499g
• 作为产物：
  描述：

  5-溴-2-硝基苯胺 在 N-甲基吗啉 、 iron(III) chloride hexahydrate 、 甲烷 、 一水合肼 、 溶剂黄146 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 (1R,3S,4S)-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  雷迪帕韦关键中间体的制备

  摘要：

  本发明涉及雷迪帕韦关键中间体的制备，具体为(1R,3S,4S)‑3‑(5‑卤代‑1H‑苯并咪唑‑2‑基)‑2‑氮杂双环[2.2.1]庚烷‑2‑羧酸叔丁酯的制备。该方法不仅原料便宜、可以大量进行商业化采购，且可以完全避免二取代杂质的产生。

  公开号：

  CN105399657B
• 作为试剂：
  描述：

  (S)-tert-butyl 6-(5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-yl)-1H-imidazol-2-yl)-5-azaspiro[2.4]heptane-5-carboxylate 、 (1R,3S,4S)-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯 在 (1R,3S,4S)-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯 作用下， 以81的产率得到tert-butyl 3-[6-[9,9-difluoro-7-[2-[5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-5-azaspiro[2.4]heptan-6-yl]-1H-imidazol-5-yl]fluoren-2-yl]-1H-benzimidazol-2-yl]-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] SYNTHESIS OF ANTIVIRAL COMPOUND
  [FR] SYNTHÈSE DE COMPOSÉ ANTIVIRAL

  摘要：

  本公开提供了制备式I化合物的方法，该化合物可用作抗病毒剂。该公开还提供了化合物，这些化合物是式I化合物的合成中间体。

  公开号：

  WO2013184702A1

文献信息

• METHODS FOR TREATING HCV
  申请人：Delaney William E.

  公开号：US20130273005A1

  公开（公告）日：2013-10-17

  This invention relates to combinations of therapeutic molecules useful for treating hepatitis C virus infection. The present invention relates to methods, uses, dosing regimens, and compositions.

  这项发明涉及治疗丙型肝炎病毒感染的治疗分子组合。本发明涉及方法、用途、给药方案和组合物。
• 9,9,10,10-TETRAFLUORO-9,10-DIHYDROPHENANTHRENE HEPATITIS C VIRUS INHIBITOR AND APPLICATION THEREOF
  申请人：NANJING SANHOME PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：US20160297804A1

  公开（公告）日：2016-10-13

  The present invention belongs to the field of chemical pharmaceuticals, and specifically relates to compounds represented by formula I having a 9,9,10,10-tetrafluoro-9,10-dihydrophenanthrene structure and being able to inhibit hepatitis C virus activity, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, crystal or prodrug of said compounds, a pharmaceutical composition containing said compounds, and an application of said compounds or composition in the preparation of a drug. The compounds of the present invention have a good HCV inhibitory effect.

  本发明属于化学制药领域，具体涉及一种以式I表示的化合物，其具有9,9,10,10-四氟-9,10-二氢苯并结构，能够抑制丙型肝炎病毒活性，或者所述化合物的药用可接受盐、异构体、溶剂合物、晶体或前药，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物或组合物在制备药物中的应用。本发明的化合物具有良好的HCV抑制效果。
• 一种雷迪帕维的制备方法
  申请人：安徽诺全药业有限公司

  公开号：CN107954990A

  公开（公告）日：2018-04-24

  本发明公开了一种雷迪帕维的制备方法，包括如下步骤：(1)雷迪帕维中间体产品1‑LD‑B的制备，(2)雷迪帕维中间体产品2‑LD‑E的制备，(3)雷迪帕维中间体产品3‑LD‑F的制备，(4)雷迪帕维中间体产品4‑LD‑J的制备，(5)雷迪帕维中间体产品5‑LD‑L的制备，(6)雷迪帕维‑LD‑Q的制备。本发明的优点在于：工艺成熟稳定，产品质量稳定，生产工艺安全可靠，适合工业化生产。
• SOLID FORMS OF AN ANTIVIRAL COMPOUND
  申请人：Gilead Sciences, Inc.

  公开号：US20130324496A1

  公开（公告）日：2013-12-05

  Amorphous and crystalline solid forms of the anti-HCV compound (1-3-[6-(9,9-difluoro-7-2-[5-(2-methoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-5-aza-spiro[2.4]hept-6-yl]-3H-imidazol-4-yl}-9H-fluoren-2-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl}-2-methyl-propyl)-carbamic acid methyl ester (Compound I) were prepared and characterized in the solid state: Also provided are processes of manufacture and methods of using the amorphous and crystalline forms.

  抗HCV化合物（1-3-[6-(9,9-二氟-7-2-[5-(2-甲氧羰基氨基-3-甲基丁酰基)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-碳酸甲酯（化合物I）的无定形和结晶固态形式已制备并表征：还提供了生产过程和使用无定形和结晶形式的方法。
• HEPATITIS C VIRUS INHIBITORS
  申请人：Or Yat Sun

  公开号：US20110064698A1

  公开（公告）日：2011-03-17

  The present invention discloses compounds of Formula (I), or pharmaceutically acceptable salts, esters, or prodrugs thereof: which inhibit RNA-containing virus, particularly the hepatitis C virus (HCV). Consequently, the compounds of the present invention interfere with the life cycle of the hepatitis C virus and are also useful as antiviral agents. The present invention further relates to pharmaceutical compositions comprising the aforementioned compounds for administration to a subject suffering from HCV infection. The invention also relates to methods of treating an HCV infection in a subject by administering a pharmaceutical composition comprising the compounds of the present invention. The present invention relates to novel antiviral compounds represented herein above, pharmaceutical compositions comprising such compounds, and methods for the treatment or prophylaxis of viral (particularly HCV) infection in a subject in need of such therapy with said compounds.

  本发明揭示了Formula (I)的化合物，或其药用可接受的盐、酯或前药：这些化合物抑制RNA含有病毒，特别是丙型肝炎病毒（HCV）。因此，本发明的化合物干扰丙型肝炎病毒的生命周期，同时也可作为抗病毒剂使用。本发明还涉及含有上述化合物的药物组合物，用于治疗患有HCV感染的受试者。该发明还涉及通过给受试者投予含有本发明化合物的药物组合物来治疗受试者的HCV感染的方法。本发明涉及上述新型抗病毒化合物，包括这些化合物的药物组合物和用于治疗或预防受试者中需要这些化合物治疗的病毒（特别是HCV）感染的方法。