thiostrepton | 1393-48-2

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 其它抗生素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: thiostrepton
• 英文别名: thiostrepton A；N-[3-[(3-amino-3-oxoprop-1-en-2-yl)amino]-3-oxoprop-1-en-2-yl]-2-[(1R,8S,11Z,15S,18S,25S,26R,35R,37S,40S,46S,53S,59S)-37-[(2S)-butan-2-yl]-18-[(2S,3R)-2,3-dihydroxybutan-2-yl]-11-ethylidene-59-hydroxy-8-[(1R)-1-hydroxyethyl]-31-[(1S)-1-hydroxyethyl]-26,40,46-trimethyl-43-methylidene-6,9,16,23,28,38,41,44,47-nonaoxo-27-oxa-3,13,20,56-tetrathia-7,10,17,24,36,39,42,45,48,52,58,61,62,63,64-pentadecazanonacyclo[23.23.9.329,35.12,5.112,15.119,22.154,57.01,53.032,60]tetrahexaconta-2(64),4,12(63),19(62),21,29(61),30,32(60),33,51,54,57-dodecaen-51-yl]-1,3-thiazole-4-carboxamide
• CAS: 1393-48-2
• 化学式: C₇₂H₈₅N₁₉O₁₈S₅
• 分子量: 1664.91
• InChiKey: NSFFHOGKXHRQEW-AIHSUZKVSA-N

物化性质

• 熔点：
  248-257°C (dec.)
• 比旋光度：
  D23 -98.5° (glacial acetic acid); -61° (dioxane); -20° (pyridine)
• 密度：
  1.0824 (rough estimate)
• 溶解度：
  溶于DMSO或氯仿
• 稳定性/保质期：
  如果按照规格使用和储存，则不会分解，未有已知危险反应。请避免与氧化物接触。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  114
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  10.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  701
• 氢给体数：
  17
• 氢受体数：
  31

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S22,S24/25
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29419090
• 储存条件：
  密封，在-20℃下保存

制备方法与用途

生物活性

Thiostrepton 是一种抗生素，可选择性抑制 FOXM1。FOXM1 与 YAP/TEAD 复合物结合。YAP/TEAD/FOXM1 复合物在控制细胞周期的基因调控区域结合可能会影响细胞增殖。

体外研究

Thiostrepton（0.01-1000 μM，48 小时）抑制了 A2780 和 HEC-1A 细胞的存活率。具体结果如下：

细胞系	浓度 (μM)	孵育时间 (小时)	IC₅₀ (μM)
A2780	0.01, 0.1, 1, 10, 100, 1000	48	1.10
HEC-1A	0.01, 0.1, 1, 10, 100, 1000	48	2.22

体内研究

Thiostrepton（腹腔注射，剂量为 17 mg/kg）减少了 Ewing 肉瘤 (EWS) 细胞的肿瘤发生率。与对照组小鼠相比，接受 Thiostrepton 治疗的小鼠其肿瘤体积仅增加了约 1.7 倍，相对于对照组而言，减少幅度约为 3.5 倍。

动物模型	细胞系	剂量 (mg/kg)	给药方式	结果
裸鼠 (BALB/c nu/nu)	A4573	17	腹腔注射	Thiostrepton 治疗抑制了 EWS 细胞来源的肿瘤生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  安普霉素 、 thiostrepton 在 Streptomyces sp. SN-C1Δamc18::pSE101amc0 作用下， 以 aq. buffer 为溶剂， 反应 48.0h， 以13.8 mg的产率得到amipurimycinine
  参考文献：
  名称：

  Amipurimycin 和 Miharamycin 生物合成基因簇：揭开 2-Aminopurinyl Peptidyl Nucleoside 抗生素的起源

  摘要：

  肽基核苷类抗生素 (PNA) 是一类多样化的天然产物，具有良好的生物医学活性。这些化合物具有由核心糖、核碱基和一个或多个氨基酸组成的三重结构。特别是，阿米嘌呤霉素和米哈拉霉素是具有复杂的九碳核心糖类的新型 2-氨基嘌呤基 PNA，分别包括不寻常的氨基酸 (-)-顺五肽和 N5-羟基精氨酸。尽管它们具有有趣的结构和特性，但迄今为止，这些 PNA 尚未经过生化审查。本文报道了 Streptomyces miharaensis (mhr) 中的 miharamycin 基因簇和 Streptomyces novoguineensis 和 Streptomyces sp. 中的 amipurimycin 基因簇 (amc) 的发现和初步表征。SN-C1。使用比较基因组学方法鉴定基因簇，amc 簇的异源表达以及 mhr 簇中的基因中断实验分别支持它们在阿米普利霉素和米哈拉霉素生物合成中的作用。以 mhr

  DOI：

  10.1021/jacs.9b03021
• 作为产物：
  描述：

  在 氟化氢吡啶 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 24.0h， 以52%的产率得到thiostrepton
  参考文献：
  名称：

  硫链菌素的全合成。组装关键构件并完成合成

  摘要：

  描述了硫链丝菌肽 (1) 的全合成完成。合成从关键的构建块 2-5 开始，它们被组装成一个不断增长的基质，最终形成目标分子。因此，脱氢哌啶肽核心2在适当操作后与噻唑啉-噻唑片段3偶联，所得产物被推进为具有噻唑啉-噻唑大环的中间体11。然后将双脱氢丙氨酸尾等价物 4 和喹哪二酸片段 5 依次掺入，并将如此获得的产物进一步精制以形成分子的第二个大环。沿途遇到的几个障碍被系统地调查和克服，最终开辟了道路，通过中间体 20、32、44、45 和 46，到达目标天然产物 1。

  DOI：

  10.1021/ja052934z
• 作为试剂：
  描述：

  香草酸 在 disodium hydrogenphosphate 、 potassium dihydrogenphosphate 、 氯霉素 、 magnesium sulfate 、 氯化铵 、 thiostrepton 、 sodium chloride 、 calcium chloride 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 168.0h， 生成 2,4-吡啶二羧酸
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2,4- OR 2,5-PYRIDINEDICARBOXYLIC ACID AND COPOLYMERS DERIVED THEREFROM

  摘要：

  本发明涉及从3,4-二羟基苯甲酸通过生物催化反应，使用原儿茶酸双氧酶例如原儿茶酸4,5-双氧酶或原儿茶酸2,3-双氧酶和氮源等，形成吡啶二甲酸（PDCA），特别是2,4-吡啶二甲酸（2,4-PDCA）和2,5-吡啶二甲酸（2,5-PDCA）及其单酯和双酯衍生物的过程。本发明还涉及包含吡啶二甲酸单体及其衍生物的共聚物，形成共聚物的过程以及共聚物的用途。

  公开号：

  US20180148752A1

文献信息

• Cobalt(III)‐Catalyzed C−H Amidation of Dehydroalanine for the Site‐Selective Structural Diversification of Thiostrepton
  作者：Ryan J. Scamp、Edward deRamon、Eric K. Paulson、Scott J. Miller、Jonathan A. Ellman

  DOI：10.1002/anie.201911886

  日期：2020.1.7

  Thiostrepton is a potent antibiotic against a broad range of Gram-positive bacteria, but its medical applications have been limited by its poor aqueous solubility. In this work, the first C(sp2 )-H amidation of dehydroalanine (Dha) residues was applied to the site selective modification of thiostrepton to prepare a variety of derivatives. Unlike all prior methods for the modification of thiostrepton

  硫链丝菌素是一种针对多种革兰氏阳性菌的有效抗生素，但其医疗应用因其水溶性差而受到限制。本工作首次将脱氢丙氨酸(Dha)残基的C(sp2)-H酰胺化应用于硫链丝菌肽的位点选择性修饰，制备了多种衍生物。与所有现有的硫链丝菌肽修饰方法不同，Dha 残基的烯烃骨架得以保留，并且对 Z-立体异构体具有完全选择性。此外，通过 CH 酰胺化引入醛基，使肟连接能够安装更广泛的功能。硫链丝菌素衍生物通常保持抗菌活性，重要的是，其中八种衍生物的水溶性得到改善（高达 28 倍），从而解决了这种抗生素的一个关键缺点。CoIII 催化的 C(sp2 )-H Dha 酰胺化的特殊官能团相容性和位点选择性表明该方法可以推广到含有 Dha 残基的其他天然产物和生物聚合物。
• Site- and Stereoselective Chemical Editing of Thiostrepton by Rh-Catalyzed Conjugate Arylation: New Analogues and Collateral Enantioselective Synthesis of Amino Acids
  作者：Hanna M. Key、Scott J. Miller

  DOI：10.1021/jacs.7b08775

  日期：2017.11.1

  potassium salts as applied in the case of thiostrepton leads to a nearly full reversal of the enantioselectivity of the reaction. As such, this study of site-selective catalysis in a complex molecular setting also delivered synergistic insights in the arena of enantioselective catalysis. In addition, these studies greatly expand the number of known thiostrepton analogues obtained by any method and reveal a

  通过复杂分子的催化剂控制、选择性功能化来合成复杂的生物活性分子是一种新兴的能力。我们描述了 Rh 催化的共轭芳基化在硫链丝菌素修饰中的应用，硫链丝菌素是一种复杂的分子，具有强效抗菌特性，已知的类似物很少。通过这种方法，我们实现了硫链丝菌肽中存在的一个亚末端脱氢丙氨酸残基 (Dha16) 的位点和立体选择性功能化。这种方法的广泛范围使得能够制备和分离 24 种新的硫链丝菌素类似物，其生物学测试表明，硫链丝菌素的抗菌活性可以耐受 Dha16 到一系列氨基酸的改变。对该 Rh 催化过程的进一步分析表明，钠盐或钾盐的使用对于实现高立体选择性至关重要。通过应用于从脱氢丙氨酸单体合成氨基酯和酰胺，进一步研究了催化剂体系，发现该过程在比先前报道的类似反应更温和的条件下以高达 93:7 的 er 发生。此外，在硫链丝菌肽的情况下添加相同的钠盐和钾盐导致反应的对映选择性几乎完全逆转。因此，这项复杂分子环境中
• Rapid and Selective Chemical Editing of Ribosomally Synthesized and Post‐Translationally Modified Peptides (RiPPs) via Cu ^II ‐Catalyzed β‐Borylation of Dehydroamino Acids
  作者：Reinder H. Vries、Jakob H. Viel、Oscar P. Kuipers、Gerard Roelfes

  DOI：10.1002/anie.202011460

  日期：2021.2.19

  We report the fast and selective chemical editing of ribosomally synthesized and post‐translationally modified peptides (RiPPs) by β‐borylation of dehydroalanine (Dha) residues. The thiopeptide thiostrepton was modified efficiently using CuII‐catalysis under mild conditions and 1D/2D NMR of the purified product showed site‐selective borylation of the terminal Dha residues. Using similar conditions

  我们报告了通过脱氢丙氨酸（Dha）残基的β-硼化对核糖体合成的和翻译后修饰的肽（RiPPs）进行快速和选择性的化学编辑。使用Cu II有效修饰了硫肽硫链糖蛋白在温和条件下进行的催化作用和纯化产物的1D / 2D NMR分析表明，末端Dha残基进行了位置选择性硼化。在相似的条件下，硫肽Nosiheptide，Lanthipeptide nisin Z和蛋白质SUMO_G98Dha也得到了有效修饰。硼化的巯基链霉菌素的水溶性增加了84倍，最小抑菌浓度（MIC）分析表明，巯基链霉菌素和Nosiheptide的抗菌活性得以保持。已证明，引入的硼酸官能度对于化学诱变以及与三醇的可逆点击反应（用于RiPPs的pH控制标记）具有重要的价值。
• Targeted Isolation of Saalfelduracin B–D from <i>Amycolatopsis saalfeldensis</i> Using LC-MS/MS-Based Molecular Networking
  作者：Soohyun Um、Elena Seibel、Felix Schalk、Sven Balluff、Christine Beemelmanns

  DOI：10.1021/acs.jnatprod.0c01027

  日期：2021.4.23

  High-resolution tandem mass spectrometry (HR-MS2)-based metabolomic studies of Amycolatopsis saalfeldensis, isolated from the “Saalfelder Feengrotten” caves in Germany, led to the isolation of three ribosomally synthesized and post-translationally modified type II thiopeptides, saalfelduracin B–D (1–3) and the known saalfelduracin A (4). The structures of all four compounds were determined by comparative

  从德国的“Saalfelder Feengrotten”洞穴中分离出的Amycolatopsis saalfeldensis基于高分辨率串联质谱 (HR-MS 2 ) 的代谢组学研究，导致分离出三种核糖体合成和翻译后修饰的 II 型硫肽，saalfelduracin B –D ( 1 – 3 ) 和已知的 saalfelduracin A ( 4 )。所有四种化合物的结构均通过比较二维核磁共振分析和高分辨率串联质谱法确定。
• d-Cysteine occurrence in thiostrepton may not necessitate an epimerase
  作者：Sebastian Schoof、Hans-Dieter Arndt

  DOI：10.1039/b912733j

  日期：——

  The natural product thiopeptide antibiotic thiostrepton is shown to undergo facile epimerization at its thiazoline residue in favor of the naturally observed D-configuration, suggesting that a classical epimerase enzyme may not be involved in its biosynthesis.

  研究表明，天然产品硫肽抗生素硫司肽在其噻唑啉残基上发生了简单的表聚作用，而自然观察到的 D-构型则发生了简单的表聚作用，这表明经典的表聚酶可能没有参与其生物合成。