N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯 | 149818-98-4

• 物质功能分类: 化学试剂 - 有机试剂 - 多环化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯
• 英文名称: methyl (R)-α-<<(1,1-dimethylethoxy)carbonyl>amino><1,1'-biphenyl>-4-propanoate
• 英文别名: (R)-3-(1,1'-biphen-4-yl)-2-tert-butoxycarbonyl-aminopropionic acid methyl ester；(R)-3-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoic acid methyl ester；(R)-methyl 3-[[1,1'-biphenyl]-4-yl]-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propanoate；methyl (R)-2-(t-butoxycarbonylamino)-3-(p-phenylphenyl)-propionate；Methyl-N-tert-butyloxycarbonyl-amino-4,4'-biphenyl-R-alanine；methyl (2R)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(4-phenylphenyl)propanoate
• CAS: 149818-98-4
• 化学式: C₂₁H₂₅NO₄
• 分子量: 355.434
• InChiKey: XJFJKCSCNLXBCY-GOSISDBHSA-N

物化性质

• 沸点：
  508.6±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.113±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  64.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯 在 palladium on activated charcoal 吡啶 、 盐酸 、 sodium hydroxide 、 lithium aluminium tetrahydride 、 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醚 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 80.0 ℃ 、344.73 kPa 条件下， 反应 76.33h， 生成 沙库巴曲
  参考文献：
  名称：

  Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors

  摘要：

  The synthesis of three series of dicarboxylic acid dipeptide neutral endopeptidase 24.11 (NEP) inhibitors is described. In particular, the amino butyramide 21a exhibited potent NEP inhibitory activity (IC50 = 5.0 nM) in vitro and in vivo. Blood levels of 21a were determined using an ex vivo method by measuring plasma inhibitory activity in conscious rats, mongrel dogs, and cynomolgus monkeys. Free drug concentrations were 10-1500 times greater than the inhibitory constant for NEP over the course of a 6 h experiment. A good correlation of free drug concentrations was obtained when comparing values determined by the ex vivo analysis to those calculated from direct HPLC measurements. Plasma atrial natriuretic factor (exogenous) levels were elevated in rats and dogs after oral administration of 19a. Urinary volume and urinary sodium excretion were also potentiated in anesthetized dogs treated with 21a.

  DOI：

  10.1021/jm00010a014
• 作为产物：
  描述：

  对苯基苯甲醛 在 4-二甲氨基吡啶 、 Rh[(NBD)(Rc,Sp-DuanPhos)]BF₄ 、 氢气 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 66.0 ℃ 、3.0 MPa 条件下， 反应 8.0h， 生成 N-叔丁基氧基羰基-氨基-4,4-联苯-R-丙氨酸甲酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF N-BOC BIPHENYL ALANINOL
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE N-BOC ALANINOL BIPHÉNYLIQUE

  摘要：

  提供了一种制备（R）-N-Boc联苯丙氨醇的过程。该过程提供了一种用于制备化合物4的制备过程，包括以下操作：在其中一种醇溶剂中，在[Rh（Duanphos）（X）]Y的存在下进行5的不对称氢化反应和氢化反应，以提供化合物4。这里，“Duanphos”是（Rc，Sp）-Duanphos或（Sc，Rp）-Duanphos；X是NBD或/和COD；Y是BF4，PF6，SbF6中的一种或多种。该过程具有许多优点，例如低成本，安全操作，污染少和高产率。产物的纯度和ee均达到了>99％，适合在工业规模上扩大生产。

  公开号：

  WO2017059759A1

文献信息

• NEW PROCESS
  申请人：ZHEJIANG JIUZHOU PHARMACEUTICAL CO., LTD

  公开号：US20150210632A1

  公开（公告）日：2015-07-30

  The invention relates to a new enantioselective process for producing useful intermediates for the manufacture of NEP inhibitors or prodrugs thereof, in particular NEP inhibitors comprising a γ-amino-δ-biphenyl-α-methylalkanoic acid, or acid ester, backbone.

  本发明涉及一种新的手性选择性工艺，用于生产制造NEP抑制剂或其前药的有用中间体，特别是包含γ-氨基-δ-联苯-α-甲基链烷酸或酸酯骨架的NEP抑制剂。
• [EN] NEW PROCESS<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ
  申请人：ZHEJIANG JIUZHOU PHARM CO LTD

  公开号：WO2014032627A1

  公开（公告）日：2014-03-06

  Provided is a new enantioselective process for producing useful intermediates for the manufacture of NEP inhibitors or prodrugs thereof, in particular NEP inhibitors comprising a γ -amino- δ -biphenyl- a -methylalkanoic acid, or acid ester, backbone.

  提供了一种新的对映选择性工艺，用于生产制造NEP抑制剂或其前药的有用中间体，特别是包含γ-氨基-δ-联苯-α-甲基链烷酸或酸酯骨架的NEP抑制剂。
• [EN] NEW PROCESS FOR EARLY SACUBITRIL INTERMEDIATES<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ POUR DES INTERMÉDIAIRES DE SACUBITRIL PRÉCOCES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2018116203A1

  公开（公告）日：2018-06-28

  The invention relates to a new enantioselective process for producing useful intermediates for the manufacture of NEP inhibitors or prodrugs thereof, in particular NEP inhibitors comprising a γ-amino-δ-biphenyl-α-methylalkanoic acid, or acid ester, backbone.

  这项发明涉及一种新的对映选择性工艺，用于生产用于制造NEP抑制剂或其前药的有用中间体，特别是包含γ-氨基-δ-联苯基-α-甲基烷酸或酸酯骨架的NEP抑制剂。
• [EN] NOVEL PRODRUGS AND COMBINATIONS FOR TREATMENT OF HYPERTENSION AND CARDIOVASCULAR DISEASES<br/>[FR] NOUVEAUX PRO-MÉDICAMENTS ET COMBINAISONS POUR LE TRAITEMENT DE L'HYPERTENSION ET DE MALADIES CARDIOVASCULAIRES
  申请人：WANG ZHAOYIN

  公开号：WO2015154673A1

  公开（公告）日：2015-10-15

  The invention relates a pharmaceutical composition comprising (i) prodrugs of NEP inhibitors, (ii) mutual prodrugs of angiotensin receptor antagonist and a NEP inhibitor, (iii) a combination of an angiotensin receptor antagonist prodrug and a NEP inhibitor and (iv) a combination of angiotensin receptor antagonist including prodrug, a NEP inhibitor prodrug and a diuretic drug (v) a combination of angiotensin receptor antagonist, a NEP inhibitor prodrug and a calcium channel blocker. The angiotensin receptor antagonist is selected from the group selected from the group consisting of allisartan, elisartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan and valsartan. The invention also includes a method for treating hypertension, heart failure such as (acute and chronic) congestive heart failure, left ventricular dysfunction and hypertrophic cardiomyopathy, diabetic cardiac myopathy, supraventricular and ventricular arrhythmias, atrial fibrillation, atrial flutter, detrimental vascular remodeling, myocardial infarction and its sequelae, atherosclerosis, angina (whether unstable or stable), renal insufficiency (diabetic and non-diabetic), heart failure, angina pectoris, diabetes, secondary aldosteronism, primary and secondary pulmonary hypertension, renal failure conditions, such as diabetic nephropathy, glomerulonephritis, scleroderma, glomerular sclerosis, proteinuria of primary renal disease, and also renal vascular hypertension, diabetic retinopathy, the management of other vascular disorders, such as migraine, peripheral vascular disease, Raynaud's disease, luminal hyperplasia, cognitive dysfunction (such as Alzheimer's), glaucoma and stroke.

  该发明涉及一种药物组合物，包括（i）NEP抑制剂的前药，（ii）AT1受体拮抗剂和NEP抑制剂的相互前药，（iii）AT1受体拮抗剂前药和NEP抑制剂的组合，以及（iv）包括AT1受体拮抗剂前药、NEP抑制剂前药和利尿药的组合，（v）包括AT1受体拮抗剂、NEP抑制剂前药和钙通道阻滞剂的组合。AT1受体拮抗剂选自阿利沙坦、依利沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、洛卡特普、沙普利沙坦、他索坦、替米沙坦和缬沙坦等组中选择的组。该发明还包括一种治疗高血压、心力衰竭（急性和慢性）充血性心力衰竭、左心室功能障碍和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、心房和心室心律失常、心房颤动、心房扑动、有害的血管重塑、心肌梗死及其后遗症、动脉粥样硬化、心绞痛（无论不稳定还是稳定）、肾功能不全（糖尿病和非糖尿病）、心力衰竭、心绞痛、糖尿病、继发性醛固酮分泌亢进、原发性和继发性肺动脉高压、肾功能衰竭病情，如糖尿病性肾病、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾脏疾病的蛋白尿，以及肾脏血管性高血压、糖尿病视网膜病变、其他血管疾病的管理，如偏头痛、周围血管疾病、雷诺病、管腔内增生、认知功能障碍（如阿尔茨海默病）、青光眼和中风的方法。
• R-联苯丙氨醇的制备方法
  申请人：成都西岭源药业有限公司

  公开号：CN107540574B

  公开（公告）日：2021-06-11

  本发明涉及一种沙库必曲中间体的制备方法，具体涉及一种R‑联苯丙氨醇的制备方法，步骤如下：首先以D‑酪氨酸衍生物为原料与不同取代基磺酰氯(或酸酐)反应，得到式III所示化合物，式III所示化合物分别经过两条路线制备得到R‑联苯丙氨醇。路线一：式III所示化合物还原为式II所示化合物，再偶联得到R‑联苯丙氨醇；路线二：式III所示化合物偶联得到式V所示化合物，再还原得到R‑联苯丙氨醇。前述方法制得的化合物R‑联苯丙氨醇是新型降压药物LCZ696(Entresto)组分之一的Sacubitril(AHU‑377)的关键中间体。该方法操作简单，路线短，适合工业化生产。