(R)-α-<<(1,1-dimethylethoxy)carbonyl>amino>-N-methoxy-N-metyl<1,1'-biphenyl>-4-propanamide | 162972-36-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (R)-α-<<(1,1-dimethylethoxy)carbonyl>amino>-N-methoxy-N-metyl<1,1'-biphenyl>-4-propanamide
• 英文别名: tert-butyl (R)-(3-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)carbamate；(R)-N-(tert-butoxycarbonyl)-2-amino-3-(p-phenylphenyl)-N-methoxy-N-methylpropionamide；[(R)-2-biphenyl-4-yl-1-(methoxymethylcarbamoyl)ethyl]carbamic acid t-butyl ester；tert-butyl N-[(2R)-1-[methoxy(methyl)amino]-1-oxo-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]carbamate
• CAS: 162972-36-3
• 化学式: C₂₂H₂₈N₂O₄
• 分子量: 384.475
• InChiKey: YZAYPNXSEUDACV-LJQANCHMSA-N

物化性质

• 密度：
  1.120±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  67.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-α-<<(1,1-dimethylethoxy)carbonyl>amino>-N-methoxy-N-metyl<1,1'-biphenyl>-4-propanamide 在 盐酸 、 lithium aluminium tetrahydride 、 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 40.0 ℃ 、300.01 kPa 条件下， 反应 3.67h， 生成 沙库巴曲
  参考文献：
  名称：

  一种高光学纯度联苯基丙氨酸及其衍生物的 制备方法和应用

  摘要：

  本发明涉及一种高光学纯度联苯基丙氨酸及其衍生物的制备方法和应用，所述制备方法采用酸性拆分试剂，并通过控制反应pH值制备得到目标化合物。本发明原料简单易得，价格便宜，拆分后得到的产物光学纯度高，解决了现有技术中难以精制得到高光学纯度最终产物的问题。本发明操作简单，安全性高，废水用量少，能量消耗少，可以有效解决药物开发中的EHS问题，适合工业化大生产。

  公开号：

  CN106467471B
• 作为产物：
  描述：

  methyl N-(tert-butoxycarbonyl)-O-[(trifluoromethyl)sulfonyl]-D-tyrosinate 在 四(三苯基膦)钯 sodium hydroxide 、 potassium carbonate 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 (R)-α-<<(1,1-dimethylethoxy)carbonyl>amino>-N-methoxy-N-metyl<1,1'-biphenyl>-4-propanamide
  参考文献：
  名称：

  Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors

  摘要：

  The synthesis of three series of dicarboxylic acid dipeptide neutral endopeptidase 24.11 (NEP) inhibitors is described. In particular, the amino butyramide 21a exhibited potent NEP inhibitory activity (IC50 = 5.0 nM) in vitro and in vivo. Blood levels of 21a were determined using an ex vivo method by measuring plasma inhibitory activity in conscious rats, mongrel dogs, and cynomolgus monkeys. Free drug concentrations were 10-1500 times greater than the inhibitory constant for NEP over the course of a 6 h experiment. A good correlation of free drug concentrations was obtained when comparing values determined by the ex vivo analysis to those calculated from direct HPLC measurements. Plasma atrial natriuretic factor (exogenous) levels were elevated in rats and dogs after oral administration of 19a. Urinary volume and urinary sodium excretion were also potentiated in anesthetized dogs treated with 21a.

  DOI：

  10.1021/jm00010a014

文献信息

• NEPRILYSIN INHIBITORS
  申请人：GENDRON Roland

  公开号：US20120157383A1

  公开（公告）日：2012-06-21

  In one aspect, the invention relates to compounds having the formula: where R 1 -R 6 , a, b, and X are as defined in the specification, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. These compounds have neprilysin inhibition activity. In another aspect, the invention relates to pharmaceutical compositions comprising such compounds; methods of using such compounds; and processes and intermediates for preparing such compounds.

  一方面，本发明涉及具有以下通式的化合物：其中R1至R6、a、b和X如说明书中所定义，或其药学上可接受的盐。这些化合物具有中性肽酶抑制活性。另一方面，本发明涉及包含此类化合物的药物组合物；使用此类化合物的方法；以及制备此类化合物的工艺和中间体。
• Structure-Based Design of β1i or β5i Specific Inhibitors of Human Immunoproteasomes
  作者：Gerjan de Bruin、Eva M. Huber、Bo-Tao Xin、Eva J. van Rooden、Karol Al-Ayed、Kyung-Bo Kim、Alexei F. Kisselev、Christoph Driessen、Mario van der Stelt、Gijsbert A. van der Marel、Michael Groll、Herman S. Overkleeft

  DOI：10.1021/jm500716s

  日期：2014.7.24

  myeloma and mantle cell lymphoma. Proteasome inhibitors that selectively target combinations of β1c/β1i, β2c/β2i, or β5c/β5i are available, yet ligands truly selective for a single proteasome activity are scarce. In this work we report the development of cell-permeable β1i and β5i selective inhibitors that outperform existing leads in terms of selectivity and/or potency. These compounds are the result

  哺乳动物基因组编码7个催化蛋白酶体亚基，分别是β1c，β2c，β5c（组装成20S组成的蛋白酶体核心颗粒），β1i，β2i，β5i（并入免疫蛋白酶体）和胸腺蛋白酶体特异性亚基β5t。在过去的几十年中，广泛的研究产生了许多有效的蛋白酶体抑制剂，包括目前临床上用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的化合物。有选择性靶向β1c/β1i，β2c/β2i或β5c/β5i组合的蛋白酶体抑制剂，但对于单个蛋白酶体活性真正选择性的配体却很少。在这项工作中，我们报道了在选择性和/或效能方面优于现有铅的细胞可渗透性β1i和β5i选择性抑制剂的开发。
• 一种沙库巴曲药物中间体的合成方法
  申请人：江苏阿尔法药业股份有限公司

  公开号：CN112592294B

  公开（公告）日：2022-05-13

  本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其是一种沙库巴曲药物中间体的合成方法，合成路线如下：在氮气保护下，向反应瓶中加入化合物II和溶剂，搅拌溶解，然后加入二异丁基氢化铝，所述化合物II与二异丁基氢化铝(DIBAH)的投料摩尔比为1：1～2，控制温度，搅拌反应，TLC监控反应；反应结束后，加入KHSO4/水溶液淬灭反应；将所得溶液与1N HCl溶液合并，搅拌5分钟，分离有机相；水相用EtOAc萃取，并将有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到化合物I。本发明选用二异丁基氢化铝来替代遇水易发生爆炸性分解的四氢铝锂。该反应操作简单，收率较高，适合工业化大规模生产。
• Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
  申请人：Ciba-Geigy Corporation

  公开号：US05217996A1

  公开（公告）日：1993-06-08

  The invention relates to biaryl substituted 4-amino-butyric acid derivatives of formula I ##STR1## wherein COX and COX' independently represent carboxyl or carboxyl derivatized in form of a pharmaceutically acceptable ester or amide; R.sub.1 represents hydrogen, lower alkyl, C.sub.3 -C.sub.7 -cycloalkyl-lower alkyl, aryl-lower alkyl, biaryl-lower alkyl, lower alkoxy, aryl-lower alkoxy, aryloxy, N-lower alkylamino, N,N-di-lower alkylamino, N-aryl-lower alkylamino, N,N-di-aryl-lower alkylamino, N-arylamino, N,N-diarylamino, lower alkanoylamino, aryl-lower alkanoylamino or aroylamino; R.sub.2 represents hydrogen, hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl, aryl-lower alkyl, C.sub.3 -C.sub.7 -cycloalkyl-lower alkyl, amino-lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkylthio-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, aryl-lower alkylthio-lower alkyl or aryl-lower alkoxy-lower alkyl; biaryl represents phenyl substituted by carbocyclic or heterocyclic aryl; A represents a direct bond, lower alkylene, phenylene or cyclohexylene; m represents 1 or zero, provided that m represents 1 when A is a direct bond; or pharmaceutically acceptable salts thereof; pharmaceutical compositions comprising said compounds; methods for the preparation of said compounds and for the preparation of intermediates; and methods of treating disorders in mammals which are responsive to the inhibition of neutral endopeptidases by administration of said compounds to mammals in need of such treatment.

  本发明涉及公式I的双芳基取代的4-氨基丁酸衍生物，其中COX和COX'分别表示羧基或以药学上可接受的酯或酰胺形式衍生的羧基；R1表示氢、低碳基、C3-C7-环烷基-低碳基、芳基-低碳基、双芳基-低碳基、低烷氧基、芳基-低烷氧基、芳氧基、N-低烷基氨基、N,N-二-低烷基氨基、N-芳基-低烷基氨基、N,N-二-芳基-低烷基氨基、N-芳基氨基、N,N-二芳基氨基、低烷酰胺基、芳基-低烷酰胺基或芳酰胺基；R2表示氢、羟基、低烷氧基、低碳基、芳基-低碳基、C3-C7-环烷基-低碳基、氨基-低碳基、羟基-低碳基、低烷基硫基-低碳基、低烷氧基-低碳基、芳基-低烷硫基-低碳基或芳基-低烷氧基-低碳基；双芳基表示被环烷芳基或杂环芳基取代的苯基；A表示直接键、低碳基、苯基或环己基；m表示1或零，当A为直接键时，m表示1；或其药学上可接受的盐；包含所述化合物的制药组合物；制备所述化合物和中间体的方法；以及通过将所述化合物用于需要该类治疗的哺乳动物的治疗中，抑制中性内肽酶的方法。
• Compounds containing S-N-valeryl-N-{[2′-(1H-tetrazole-5-yl)-biphenyl-4-yl]-methyl}-valine and (2R,4S)-5-biphenyl-4-yl-4-(3-carboxy-propionylamino)-2-methyl-pentanoic acid ethyl ester moieties and cations
  申请人：Feng Lili

  公开号：US08877938B2

  公开（公告）日：2014-11-04

  A compound of an angiotensin receptor antagonist (ARB), a neutral endopeptidase inhibitor (NEPi) and one or more monovalent cations are useful for the treatment of hypertension and/or heart failure. ARB includes S—N-valeryl-N-[2′-(1H-tetrazole-5-yl)-biphenyl-4-yl]-methyl}-valine in the anion form, NEPi includes (2R,4S)-5-biphenyl-4-yl-4-(3-carboxy-propionylamino)-2-methyl-pentanoic acid ethyl ester in the anion form and cation includes monovalent cations such as Na+. The compound includes trisodium [3-((1S,3R)-1-biphenyl-4-ylmethyl-3-ethoxycarbonyl-1-butylcarbamoyl)propionate-(S)-3′-methyl-2′-(pentanoyl2″-(tetrazol-5-ylate)biphenyl-4′-ylmethyl}amino)butyrate] hemipentahydrate.

  一种包含肾素-血管紧张素系统受体拮抗剂（ARB）、中性内肽酶抑制剂（NEPi）和一种或多种一价阳离子的化合物，可用于治疗高血压和/或心力衰竭。ARB包括阴离子形式的S-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-甲基}-缬氨酸，NEPi包括阴离子形式的(2R,4S)-5-联苯基-4-(3-羧基丙酰氨基)-2-甲基戊酸乙酯，阳离子包括一价阳离子如Na+。该化合物包括三钠[3-((1S,3R)-1-联苯基甲基-3-乙氧羰基-1-丁基氨甲酰)丙酸-(S)-3′-甲基-2′-(戊酰2″-(四唑-5-酸盐)联苯-4′-基甲基}氨基)丁酸酯] 半五水合物。